新抗原负担的泛癌症分析或T细胞发炎基因标记的研究已证明，这些因素与到程序性死亡受体或程序性死亡配体抑制的响应的正相关性。然而，重要的是，即使在相同亚型的肿瘤之间，也可以针对这些参数中的每一个识别异质性。出国看病服务机构认为这些特征会影响肿瘤微环境的免疫特性和患者的预后。在2015年，出国看病服务机构提出，肿瘤微环境可以分为四种类型的程序性死亡配体表达的基础上与肿瘤浸润淋巴细胞的丰度上。该分类是在先前对黑色素瘤患者的活检样本进行的研究基础上提出的，其中TOLL样受体的存在与程序性死亡配体表达密切相关。出国看病服务机构建议，这种简单但实用的框架可用于识别肿瘤微环境的肿瘤类型，而仅使用免疫检查点抑制剂治疗可能更有效。这种分层也可用于识别带有肿瘤微环境的肿瘤，其中仅免疫检查点抑制剂最可能无效，因此出国看病服务机构讨论了必须如何共同靶向其他免疫节点才能激活内源性肿瘤免疫力并使这些肿瘤对免疫检查点抑制剂响应。使用免疫组织化学评估肿瘤微环境中TOLL样受体和程序性死亡配体的存在可能反映出T细胞炎性基因标志的存在与否，因此这些替代参数可能提供将肿瘤微环境分层为四种类型的另一种方式。实际上，全癌基因组分析已用于通过程序性死亡配体和CD8A的mRNA表达水平的中值对各种类型进行分层。有趣的是，高水平的程序性死亡配体和CD8A表达所定义的肿瘤微环与高的体细胞四甲基联苯胺和新抗原负担，程序性死亡配体扩增以及感染致癌病毒有关。因此，与基于TOLL样受体和程序性死亡配体表达的存在相比，结合使用这些参数进行分析可以更好地对肿瘤微环境进行分层。包含四甲基联苯胺，新抗原负担，程序性死亡配体扩增和致癌病毒感染的分层可以告知发生适应性免疫的可能性，超出程序性死亡受体或程序性死亡配体控制的免疫抑制途径及其主导地位的存在，对免疫检查点抑制剂的反应概率以及潜在的肿瘤逃逸机制的先发鉴定。在一项寻找有反应的全肿瘤基因组生物标志物的研究中提出了类似的分层。在本综述的以下各节中，出国看病服务机构将描述四种肿瘤微环境类型中每种类型的表型，并讨论证明每种类型对免疫疗法产生抗药性的研究。
　　 肿瘤微环境具有高的四甲基联苯胺和炎症基因标记，指示正在进行的存在，但在功能上受到抑制，免疫应答。与任一高的四甲基联苯胺肿瘤或T细胞发炎的基因似乎独立地富集了响应性的免疫检查点抑制剂。在此基础上，具有1型肿瘤微环境的肿瘤对用程序性死亡受体或程序性死亡配体或细胞毒性T淋巴细胞抗原抑制剂治疗的反应的可能性最高。但是，1型肿微环境可能利用了免疫逃逸或免疫抑制性肿瘤微环境信号通路来逃避治疗。这些机制包括与适应性免疫抗性，肿瘤抗原表达的丧失，对干扰素或代谢产物的不敏感性以及细胞因子失调有关的途径，为治疗1型肿瘤微环境提供了额外的潜在靶标。
　　 响应于干扰素γ的分泌，肿瘤细胞和浸润肿瘤的免疫细胞中程序性死亡配体表达的上调是称为适应性免疫抵抗的过程的一部分。程序性死亡受体与程序性死亡配体导致的T细胞功能障碍的状态下，累积的相互作用通常被称为T细胞衰竭。肿瘤微环境高度富含CD8+T细胞且程序性死亡配体表达水平升高的肿瘤更有可能对程序性死亡受体或程序性死亡配体抑制作出反应，尽管反应程度是肿瘤依赖性的。适应性抗性如何影响癌症的免疫编辑平衡仍有待明确定义，但一项研究结果表明，惰性肿瘤细胞而非静止肿瘤细胞的免疫编辑可以发生。除I型和II型干扰素外，其他炎症或免疫抑制性细胞因子也可以差异性上调肿瘤微环境中免疫细胞和肿瘤细胞上的程序性死亡配体。出国看病服务机构现在了解到，肿瘤程序性死亡配体的水平受到高度复杂的调控，其表达受到基因组畸变，转录控制机制，mRNA稳定性，致癌信号和蛋白质稳定性的影响，所有这些都会影响肿瘤对程序性死亡受体或程序性死亡配体抑制的敏感性。此外，由肿瘤释放的外泌体已显示出表达程序性死亡配体并有助于免疫抑制，它们的存在与对程序性死亡受体抑制的反应相关。尽管表达程序性死亡受体的T细胞被认为是抑制程序性死亡受体或程序性死亡配体轴的疗法的主要靶标，但这些药物也可能直接作用于肿瘤相关的巨噬细胞或肿瘤细胞。一项研究表明，来自小鼠和人类肿瘤的巨噬细胞会表达程序性死亡受体，这会削弱其吞噬细胞的能力及其抗肿瘤功能。另一项研究的作者报告说，程序性死亡受体在人黑素瘤细胞的一部分上的异常表达促进了其生长。对程序性死亡受体在不同恶性肿瘤中的T细胞，髓样细胞和肿瘤细胞上差异表达的研究可能会提示除抑制程序性死亡受体或程序性死亡配体之外还可以靶向的途径。此外，肿瘤中存在刺激性BDCA3+树突状细胞和产生FLT3LG的自然杀伤细胞也可以确定黑色素瘤患者对程序性死亡受体抑制的反应能力。
　　 还已经表征了其他适应性免疫抗性途径，包括在肿瘤细胞和肿瘤浸润性骨髓细胞中CD155的过表达。T细胞和自然杀伤细胞表达活化受体CD226，后者与具有Ig和ITIM结构域的抑制性受体CD96和T细胞免疫受体竞争与CD155和CD112的结合。CD96和TIGIT的治疗性靶向已经证明的功效和增效活性与程序性死亡受体的抑制在临床前肿瘤模型;目前，在早期临床试验中，目前正在单独评估针对TIGIT的抗体的临床疗效，并与抗程序性死亡受体或程序性死亡配体抗体联用。
　　 抗程序性死亡受体抗体也可以与化学疗法联合使用以克服适应性免疫抵抗。在一项双盲，III期临床试验中，抗程序性死亡受体和标准双重化疗的组合与单纯化疗相比，显着改善了晚期非小细胞肺癌患者的生存率。虽然在由肿瘤程序性死亡配体表达水平定义的患者亚组中观察到生存获益，但在程序性死亡配体肿瘤比例评分≥50％的亚组中观察到最大相对获益。对程序性死亡受体抑制的适应性免疫抗性也可以通过T细胞诱导的巨噬细胞集落刺激因子的产生来介导，巨噬细胞集落刺激因子是单核细胞和巨噬细胞分化的关键调节剂，维持巨噬细胞的促肿瘤发生功能。对CD8+T细胞和巨噬细胞集落刺激因子或各种巨噬细胞特异性标志物共同富集的肿瘤的转录组数据分析及其对抗程序性死亡受体抗体的反应表明，患有此类肿瘤的患者可能会对巨噬细胞集落刺激因子抑制剂。
　　 为了鉴定合适的组合抗癌免疫疗法，需要进一步定义每个个体肿瘤所利用的免疫抑制机制。在过去几年中，使用基于系统生物学的方法对肿瘤生物学的不断了解以及对微生物组对癌症免疫监测和免疫治疗的影响的认识不断加深，将有可能获得这些知识。本评论中提出的肿瘤微环境分层模型例证了整合从新兴技术中收集的数据的潜力。对免疫抑制途径的进一步了解可以使新疗法的发展或对现有疗法的重新利用。无论如何，出国看病服务机构对癌症免疫编辑过程的当前理解表明，迅速消除肿瘤对于预防获得性抗药性至关重要。为了实现该目标，需要优化治疗组合以促进免疫激活和T细胞启动，阻断免疫抑制性肿瘤微环境途径并维持肿瘤组织内T细胞的存在。在建议的模型中，分类为2型至4型肿瘤的肿瘤微环境可以使用过继细胞疗法转换为1型肿瘤微环境，随后进行适当的基于T细胞的免疫治疗，或者采取完全独立于T细胞的新策略。根据本文提出的模型的个性化药物的递送具有改善癌症患者的预后并增加抗癌治疗的效率和成本效益的潜力。