在过去的一个世纪中，癌症免疫疗法被认为是一种有前途的治疗方法。不幸的是，最初采用的策略大多导致令人失望的结果。大约十年前，随着免疫检查点抑制剂的发展，癌症免疫治疗的新纪元已经开始。但是，肿瘤学中的新治疗方案几乎从未使用过一种药物。组合疗法更适合个性化医学。重要的是，在肿瘤微环境中介导免疫抑制的机制知识的进步已被转化为临床上有用的抗癌治疗方法。
　　 为了对比促进肿瘤的骨髓细胞，可以使用几种策略：阻断肿瘤相关的髓样细胞的产生；耗尽现有的肿瘤相关的髓样细胞；禁止招募肿瘤相关的髓样细胞；将肿瘤相关的髓样细胞重新编程为抗肿瘤表型或阻断其免疫抑制途径。在这方面临床前和临床研究成果进行了总结，在最近极高的评价，并在此不再赘述。出国看病服务机构将把注意力集中在有关影响肿瘤相关的髓样细胞细胞代谢与免疫检查点封锁的治疗相互作用的最新文献上。
　　 细胞代谢与基因表达的表观遗传学调控紧密相关，因为大多数代谢物都需要大量的代谢物作为底物或辅因子。例如，酮戊二酸和亚铁是构成结构域蛋白质的家族的辅因子，它们分别是主要的脱氧核糖核苷酸和组蛋白脱甲基酶。相反，活性氧、一氧化氮、琥珀酸盐和低氧水平会抑制脱甲基酶活性。因此，在脂多糖激活的小鼠巨噬细胞这样的代谢物的积累可以解释为什么在脂多糖活化的巨噬细胞调节在一个脱甲基酶无关的方式炎性基因表达，而在另类激活的小鼠巨噬细胞中，的诱导与选择性脂多糖2基因启动子的去甲基化及其转录激活相关。有趣的是，肿瘤相关巨噬细胞可以通过谷氨酰胺提供某因子并表达其高水平，从血红素中生成亚铁。因此，肿瘤相关巨噬细胞具有有利于脱甲基酶活性和随后表达脂多糖2基因的代谢特征。值得注意的是，免疫抑制功能支持多胺的产生，进一步促进了选择性白介素4诱导基因的表达，同时抑制了促炎性脂多糖1基因的表达，至少部分地，多胺对转录调控的这些作用是通过表观遗传机制发生的，这些机制包括组蛋白乙酰基转移酶的激活以及通过竞争甲基供体腺苷甲硫氨酸对脱氧核糖核苷酸和组蛋白甲基转移酶的抑制。
　　 转录激活与组蛋白乙酰化水平有关，后者受蛋白乙酰基转氨酶和组蛋白脱乙酰基酶的相反活性控制。细胞代谢通过提供乙酰辅酶作为蛋白乙酰基转氨酶的乙酰基来源来调节这两种染色质修饰酶的活性，以及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，作为家族的辅助因子。乙酰辅酶可以由腺苷柠檬酸裂解酶从柠檬酸盐中产生，其活性通过关键的代谢传感器，在白介素4处理的骨髓巨噬细胞中增加。因此，替代的活化骨髓巨噬细胞显示出乙酰的水平升高，这促进了组蛋白的乙酰化作用以及脂多糖2类基因的特定子集的表达，这些子集参与细胞增殖、迁移、核苷酸代谢和蛋白质生物合成的控制。他是几种氧化反应中的电子受体，因此在包括糖酵解，克雷布斯循环和粮农组织在内的不同代谢途径中起着至关重要的作用。他所依赖的沉默调节蛋白是癌细胞生物学的重要调节剂，因为它们会影响细胞的代谢，染色质结构以及基因组稳定性的维持。迄今为止，这还是在炎症过程中将新陈代谢与基因表达联系起来的主要表观遗传调控因子。同时，从早期炎症反应到晚期适应的转变与从糖酵解到脂肪酸氧化的新陈代谢转变平行。作者使用人类单核细胞系发现，内毒素耐受的细胞能量代谢的这种变化是由依赖性的协同活性驱动的。考虑到肿瘤相关巨噬细胞与内毒素耐受性巨噬细胞之间的上述相似性，依赖的沉默调节蛋白对肿瘤相关髓样细胞的代谢和功能重编程的潜在影响代表了未来研究的一个吸引人的问题。
　　 免疫系统的激活受到多种机制的严格调控，以避免自身免疫和免疫病理学。肿瘤可以劫持这些调节机制，并将其转化为免疫逃逸的工具。肿瘤细胞表达的配体可以与肿瘤特异性免疫细胞表达的抑制受体结合，从而减弱免疫反应，例如程序性死亡配体参与程序性死亡-1的情况，白介素2，导致T细胞衰竭。T细胞抑制性受体的表达可能导致T细胞无反应。实际上，抑制性受体细胞毒性T淋巴细胞抗原共刺激分子的结合会阻碍T细胞的正常活化。免疫检查点封锁消除了由免疫细胞阻碍肿瘤细胞的有效识别和消除制动器。临床试验中使用的第一个针对免疫检查点的疗法是伊立木单抗，于2011年被批准用于治疗转移性黑色素瘤。目前有五种靶向程序性死亡受体和配体1轴的抗体在临床上用于治疗黑色素瘤和其他实体瘤。遗憾的是，许多问题影响了抗程序性死亡1：与重大且频繁的副作用相关；大部分患者无反应；某些类型的癌症导致的难治性。因此，临床前研究和临床试验正在研究肿瘤内T细胞过表达的其他免疫检查点。当前的研究还针对先天免疫细胞上表达的分子，即抑制其活性并限制适应性免疫的分子或可以授权他们进行细胞毒性T细胞介导的抗肿瘤反应.此外，免疫检查点封锁可与其他靶向疗法或免疫疗法结合使用，从而消除尽管存在检查点封锁也可能继续限制T细胞作用的抑制因子。关于检查点抑制剂与作用于肿瘤相关的髓样细胞的药物的组合有多项临床前研究，目前正在1期或2期临床试验中研究某些策略。
　　 肿瘤相关的髓样细胞表达程序性死亡受体配体，并且有一些数据表明髓样细胞表达低水平的CTLA-4。目前，尚不清楚这些抑制分子在多大程度上有助于肿瘤相关的髓样细胞介导的免疫抑制。最近的一篇论文报道，在结肠癌中，无论是在小鼠还是在人类中，高百分比的肿瘤相关巨噬细胞都表达程序性死亡受体。程序性死亡受体的表达随疾病的发展而增加。表达程序性死亡受体的巨噬细胞具有肿瘤前表型，吞噬能力降低。在小鼠中，在肿瘤细胞无法表达程序性死亡受体的系统中，用抗程序性死亡受体抗体进行的治疗显示肿瘤生长显着减少。戈登等。提示对肿瘤相关巨噬细胞的直接作用可能有助于程序性死亡受体：程序性死亡配体轴阻滞的治疗作用。或者，另一项最近的研究将肿瘤相关巨噬细胞包含在对抗程序性死亡受体治疗的耐药性中。有学者通过使用活体成像追踪荧光标记的抗程序性死亡受体。发现该药物已迅速从程序性死亡受体细胞中移出并转移到邻近的程序性死亡受体-肿瘤相关巨噬细胞中。巨噬细胞表达的可结晶受体片段介导抗程序性死亡受体摄取。作者得出结论，特定的调节可以改善检查点封锁疗法。
　　 在小鼠肿瘤模型中，不同的抗CTLA-4抗体的功效与其在巨噬细胞上结合的能力有关。因子参与通过抗体依赖性细胞毒性导致表达CTLA-4的调节T细胞耗竭。在人类中，对29名黑色素瘤患者的一项研究表明，对白介素作出反应的那些人的血液非经典单核细胞和肿瘤脂多糖1偏向巨噬细胞的基线频率更高。罗曼诺等表明伊匹木单抗离体参与表达单核细胞，导致抗体依赖性细胞毒性介导的调节T细胞裂解。值得注意的是，治疗后4周，反应者的肿瘤内调节T细胞频率降低。
　　 程序性死亡受体的表达可以通过组织微环境中分泌的细胞因子和通过细胞因子的缺氧来上调。当程序性死亡配体在缺氧状态下被阻断时，髓样抑制细胞介导的T细胞抑制作用被取消，这表明通过使用抑制剂与程序性死亡配体阻断作用来靶向肿瘤缺氧可能对晚期疾病患者有益。值得注意的是，这也可以通过乳酸来稳定，并且乳酸可以使肿瘤相关巨噬细胞极化趋向肿瘤前表型。
　　 如该综述的第一部分所述，能量代谢在肿瘤相关的髓样细胞表型的调节中起着至关重要的作用。脂肪酸氧化既是噬细胞的特性和髓样抑制细胞的内容。没有直接的证据表明，重新规划抗肿瘤巨噬细胞对肿瘤前肿瘤相关巨噬细胞的能力。但是，有理由推测，抑制脂肪酸氧化是一种有趣的策略，因为它可以同时针对肿瘤相关的髓样细胞、内皮细胞和肿瘤细胞。有趣的是，结果表明，程序性死亡受体连接后，T细胞代谢会从糖酵解转移到脂肪酸氧化，从而损害其效应器功能。程序性死亡受体封锁也可以恢复这种效果。
　　 发现双胍类药物，例如糖尿病治疗药物二甲双胍和苯乙双胍，具有抗肿瘤活性。双胍可解除肿瘤细胞氧化能的调节：它们阻断通路并刺激糖酵解。具体而言，它们抑制呼吸链的线粒体复合物1，导致因子活化，而这种物质被认为是其抗肿瘤活性的主要介质。最近，专家发现苯乙双胍选择性抑制髓样抑制细胞。值得注意的是，在小鼠黑素瘤模型中，与苯乙双胍共同治疗可增强抗程序性死亡受体治疗的效果。正在研究将二甲双胍与纳武单抗联合用于治疗晚期非小细胞肺癌。小鼠黑色素瘤的另一项研究表明，二甲双胍与程序性死亡受体阻滞剂的结合可改善肿瘤内T细胞的功能和清除肿瘤的能力。但是，在他们的研究中，用二甲双胍治疗并不能概括使用苯甲双胍的研究结果，并且小鼠髓样抑制细胞表达的二甲双胍摄取所需的转运蛋白水平非常低。人类髓样抑制细胞也可能不受二甲双胍的影响，免疫检查点抑制剂与苯乙双胍的组合可能更有效。
　　 发现肿瘤相关的髓样细胞中类花生酸代谢的诱导与程序性死亡配体表达有关。实际上，与膀胱肿瘤细胞体外共培养或从小鼠膀胱癌中分离出来的髓样细胞表现出程序性死亡配体的选择性上调。这与环氧合酶，微粒体前列腺素，前列腺素的表达以及诱导细胞凋亡的能力有关。T细胞的药理抑制或降解酶、羟前列腺素脱氢酶的髓样特异性过表达均会抑制肿瘤诱导的髓样细胞上程序性死亡配体的表达。这些发现表明，可以利用对髓样细胞中类花生酸代谢的调节来阻碍其免疫抑制功能。