有限期小细胞肺癌手术

　　肺癌是全世界的重大健康负担。它是第五大最常见的恶性肿瘤，约占所有癌症相关死亡的20％，占总死亡的5％。肺癌的总生存率很差。在澳大利亚和美国，五年生存率是15％。肺癌根据其组织病理学亚型分类。非小细胞肺癌分为两大类，占肺癌的85％。和小细胞肺癌。组织病理学特征指导进一步的诊断和治疗。NSCLC的治疗已在其他评论中进行了审查。小细胞肺癌是一种特殊的临床和组织学实体。它约占全球所有新诊断肺癌的15％，或每年18万例。这尤其与吸烟有关：SCLC的吸烟者中有90％是曾经吸烟或曾经吸烟。临床上，SCLC倾向于出现在70岁以上的现吸烟者或现吸烟者中，症状发作迅速，通常在胸部影像学上由中央和大块肿瘤组成，并且倾向于早期扩散。SCLC可能引起副肿瘤综合征，包括但不限于抗利尿激素分泌不当综合征，库欣综合征和兰伯特-伊顿综合征。
　　 SCLC的分期不同于NSCLC和其他癌症。由于其早期传播的趋势，退伍军人管理局肺部研究小组最初在1950年代将SCLC分期定义为“有限”或“广泛性”。这种分期系统通常指导治疗。1989年，国际肺癌研究协会建议扩大“受限”的定义，将所有限于局限性淋巴结转移的局限性瘤包括所有肿瘤，肺门，同侧和对侧纵隔以及同侧和对侧锁骨上淋巴结。IASLC还建议，如果不存在其他转移灶，则任何患有或不患有同侧胸腔积液的患者，无论是否患有恶性肿瘤，均应纳入“有限阶段”。在这些阶段之间进行区分可能意味着提供化学疗法加放疗或单独进行化学疗法之间的差异。随着1950年代以来放射治疗的发展，更准确地分期介入淋巴结对放射治疗尤其重要。最近，临床医生建议将TNM分期系统用于SCLC，以帮助预后和指导未来治疗。对IASLC数据库的大量回顾性分析表明，T1和其他T类之间，N0/N1和N2/N3类之间以及N1和N2类之间的生存率存在显着差异。
　　 目前的治疗指南建议铂类化学疗法加胸腔放疗来治疗有限期SCLC。单独使用化学疗法治疗广泛的疾病，并进行预防性颅脑照射。这些建议基于以下前提：SCLC尽早传播，并且对化学物质非常敏感。目前建议对于结节孤立，无足够的纵隔分期，无远处转移，无手术禁忌症的肺门或纵隔受累的患者考虑手术治疗。尽管通常最初对化疗反应良好，但总体预后较差。疾病受限患者的中位生存期为15至20个月，其中20％生存至两年。对于那些患有广泛疾病的患者，中位生存期为8到13个月，两年生存率为5％。
　　 最初手术是所有类型肺癌的首选治疗方法。然而，在1969年，一项随机对照试验将SCLC受限患者的放疗与手术进行了比较。尽管中位生存期不到一年，但在放疗生存率方面却显示出微小但显着的差异。在该试验之后，大部分手术被放弃，转而采用放射疗法。此后不久，第一种化学治疗药物证明比放疗有益处，因此化学放疗成为可接受的治疗形式。SCLC和NSCLC的二分类法是在1960年代和1970年代进行的，该研究表明小细胞或“燕麦细胞”癌的手术效果非常差。对该试验的批评是，该试验没有包括许多现在被认为患有T1-2N0疾病的参与者。自那时以来，已经开发出了新的诊断和外科工具。有限期SCLC的手术原则是尝试根治性切除所有可生存的肿瘤。假定早期SCLC的手术切除也可能是有益的，以免漏诊误诊为SCLC的确可能是NSCLC或混合性神经内分泌肿瘤，并且可能比化学放疗提供更好的局部控制。
　　 最近，一些大型回顾性队列研究表明，有限期SCLC切除术具有潜在的益处。国际肺癌研究协会肺癌分期研究项目涉及349例早期切除病例，其五年生存率显示，病理I，II和III期SCLC分别为48％，39％和15％。监测，流行病学和最终结果回顾性研究对247例I期SCLC进行了切除的参与者进行了回顾。这与使用非手术化学放射疗法方案进行的多项临床试验的证据进行了比较，其五年生存率在10％至15％之间。其他许多回顾性队列研究和病例系列研究也显示了手术患者的生存获益，手术组的生存率为63％，而常规疗法为37％，五年手术组的生存率为44.9％，而传统疗法为11％，手术组的中位生存期为22个月，而常规疗法为11个月。这些结果与一些随机对照试验相抵触，这些试验表明与传统疗法相比，手术没有显着益处，但是这些非随机观察性研究可能因选择偏倚而存在缺陷。
　　 鉴于这种情况的预后很差，并且有关SCLC中手术作用的最新文献相互矛盾，因此本综述旨在鉴定和评估所有可用的随机对照试验，以确定有限期SCLC的手术切除是否可以改善包括生存在内的临床重要结果。为了确定在SCLC有限期的患者中，与放射疗法或化学疗法，放射疗法和化学疗法的结合或最佳支持治疗相比，外科手术切除癌症是否可以改善总体存活率和与治疗相关的死亡。
　　 海外医疗网纳入了随机，平行分组对照的试验。随机试验定义为作者将其描述为手稿中任何位置的“随机”研究。海外医疗网纳入了一些试验，其中描述参与者如何分配至治疗组和对照组意味着随机化。没有语言限制。所有确定的试验都可能符合纳入条件。根据每篇论文作者的定义，海外医疗网纳入了具有小细胞肺癌和有限期疾病的细胞学或组织病理学诊断的参与者。记录用于限定分期的方法。与非手术治疗或不予治疗相比，海外医疗网仅包括肺癌的手术切除或与其他任何疗法相结合的手术切除，并且排除了将单纯手术与手术加化学疗法或放射疗法进行比较的试验。
　　 主要结果：总生存期，定义为随机化时间至死亡时间。与治疗有关的死亡。次要结果：无进展生存期，指的是随机分配的时间到疾病或死亡进展的时间。局部区域进展。生活质量。不良事件，根据美国国家癌症研究所共同毒性标准进行分级。海外医疗网手工搜索了包括研究，相关章节和评论文章的参考清单。海外医疗网还搜索了包括世界卫生组织的国际临床试验注册处在内的临床试验注册中心；和美国国立卫生研究院的。海外医疗网将所有相关文章翻译成英文，以供潜在收录。在缺少数据的地方，海外医疗网尝试与作者联系。
　　 两名独立评论作者独立筛选了所有摘要，以确定它们是否符合纳入标准。寻求全文出版物，寻找可能或肯定满足纳入标准的出版物。然后，两名独立作者审查了全文，以确定是否合格。他们通过讨论解决了分歧，或在必要时咨询第三作者以达成共识。两名评价作者独立地从纳入研究中提取数据。海外医疗网使用了一种数据收集表来研究特征和结果数据，海外医疗网在该评价中的一项研究中进行了试验。海外医疗网提取了以下数据。方法：研究设计，研究时间，研究背景和研究日期。参加者：人数，平均年龄和年龄范围，性别，纳入和排除标准。干预措施：干预措施，剂量，给药方式，伴随治疗和排除。结果：指定的主要和次要结果，使用的量表类型和收集的时间点。注意：审判资金以及审判作者的任何利益冲突。“偏差风险”摘要。海外医疗网旨在以95％置信区间的风险比来表示事件发生时间的结果；并以95％CI的风险比来展示二分结果的治疗效果。
　　 两位独立作者使用Cochrane的“偏倚风险”评估工具评估了纳入的偏倚风险研究。海外医疗网评估了以下内容：分配。参与者和人员失明。结果评估者的失明。结果数据不完整。选择性报告偏见。其他偏见。海外医疗网分别对这两个领域分别评分为偏见风险低，偏见风险不清楚或偏见风险高，如下所述。
　　 对于每个纳入的研究，海外医疗网详细描述了用于生成分配序列的方法，以评估其是否应产生可比的组。海外医疗网评估用于生成分配序列的方法是：偏差风险低；或不清楚的偏见风险。对于每个纳入的研究，海外医疗网详细描述了用于隐藏分配顺序的方法，以确定是否可以在招募之前预知干预分配，还是在分配后进行更改。海外医疗网将这些方法评估为：偏倚风险低；或不清楚的偏见风险。海外医疗网排除了没有掩盖分配的研究。
　　 对于此类干预，参与者很可能知道他们被分配到哪个小组。对于每个纳入的研究，海外医疗网描述了用于了解结局评估者的方法，以了解参与者接受哪种干预措施。海外医疗网将这些方法评估为：低偏见风险。或不清楚的偏见风险。海外医疗网评估用于处理不完整数据的方法是：偏倚风险低；偏见风险不清楚；或存在偏见的风险较高。
　　 海外医疗网将这些方法评估为偏倚风险低；偏见的风险尚不清楚；或偏见的风险很高。对于每个纳入的研究，海外医疗网描述了海外医疗网对其他可能的偏倚来源存在的任何重要担忧。海外医疗网通过讨论和协商一致意见解决了在执行上述程序时出现的任何分歧。
　　 海外医疗网计划使用HRs评估事件发生时间变量的治疗效果。海外医疗网计划汇总不良事件等二分数据，并使用RR和95％CI呈现这些数据。海外医疗网计划将诸如生活质量得分，平均差异或标准化平均差异之类的连续数据汇总。当数据汇总不可行时，将在描述性分析中显示结果。海外医疗网的分析单位是参与者。海外医疗网没有发现任何集群随机对照试验。海外医疗网试图与作者联系以获取丢失的数据，但是在发表该评论时，没有任何回应。在判断质量时，海外医疗网区分了意向性治疗和按方案分析。
　　 为了评估汇总分析的统计异质性，海外医疗网计划使用I2统计量，该统计量描述了由于异质性而不是抽样误差导致的整个试验总变化的百分比。如果I2大于50％，海外医疗网认为存在显着的统计异质性。如果发现明显的异质性，海外医疗网希望使用预定的亚组进行进一步评估。海外医疗网计划使用漏斗图分析来评估出版偏倚，但是考虑到包括的研究数量很少，因此这是不可能的。海外医疗网计划使用固定效应模型汇总效应度量，除非存在明显的异质性。在这种情况下，海外医疗网计划使用随机效应模型分析数据。基于试验的异质性，海外医疗网认为不可能合并效果指标。海外医疗网将试验报告为描述性分析。
　　 海外医疗网计划执行以下子组分析，以确定干预的影响在这些组之间是否存在差异，以及这些组是否确定了异质性来源。但是，由于试验的数量少且易变性，海外医疗网无法合并数据并进行亚组分析。在TNM阶段。诱导治疗。辅助治疗。按发布日期。在适用的情况下，海外医疗网计划根据研究质量进行敏感性分析；但是，试验次数少和试验之间的变异性排除了这一点。
　　 海外医疗网使用搜索策略确定了2954篇被引文献，并在筛选了最初搜索结果的摘要后，选择了76篇文章进行全文检索。许多试验都使用英语以外的其他语言，因此海外医疗网寻求Cochrane翻译人员来协助筛选这些研究。海外医疗网发现有五篇论文符合纳入条件。描述了同一组参与者，但结果测量的时间点不同，因此海外医疗网将其作为一项试验的一部分进行了报道。海外医疗网纳入了330名参与者的三项试验。所有研究均描述为随机，平行对照试验。纳入的三项研究报告于1973年至1995年之间，其随访时间为1至3年至长达10年。每项研究均包括经组织学或细胞学证实为SCLC的参与者，经放射学评估后被认为病情有限。在两项试验中进行了骨髓活检。仅当参与者被认为在医学上适合手术切除和根治性放射治疗时才被包括在内，但仅在对化疗产生最初反应后才将参与者随机分组。
　　 分配给手术臂的参与者进行了全切术的开胸手术。描述了77％的手术参与者完全切除，其中6％导致不完全切除，还有17％认为在开胸手术时无法切除。48％的患者行全肺切除术，1％的姑息性肺切除术，34％的患者仅进行了开胸手术，而18％的手术参与者未进行任何切除术。没有描述手术切除方法或范围的任何细节，也没有描述最终接受切除手术的确切人数。一项试验在纵隔淋巴结清扫期间至少从气管前，软骨下和肺内结节进行了淋巴结取样，平均切除了3.6个N1淋巴结，平均去除了6.4个N2淋巴结。两项试验未提供有关淋巴结清扫/取样的详细信息。
　　 将手术与无干预进行了比较。所有参与者均接受诱导化疗，然后是客观缓解者与未单独进行胸部和全脑照射相比，随后被随机分配至手术，目的是完全切除，然后进行胸部和全脑照射。在所有参与者中，放射治疗剂量分别为向胸部的25个分数的50Gy和为整个脑部预防的30个分数的30Gy。将手术与放疗进行了比较。所有参与者均经历两个周期的诱导化疗，持续1至5天，MESNA400mg静脉内TDS，持续1至5天，阿霉素50mg/m2，静脉输注1天，长春新碱1mg/m2。随后，参与者被随机分为手术切除或放疗。随后是外科手术组平均2.8周期的化疗，放疗组平均1.9周期的化疗。
　　 最初将参与者随机分组接受手术或放疗。接受放射治疗的对照患者占85％，姑息性放射治疗占11％，而没有接受放射治疗的对照组则占4％。只有一项试验报道了超出规定方案的治疗。在55％的外科手术参与者中，在两年期间的某些时间进行了除手术之外的其他治疗：前三个月中，有34％的患者接受了胸部放疗；远处转移的放射治疗占11％；化疗占18％。在两年期间，有29％的放射治疗参与者接受了进一步治疗：21％的患者因远处转移接受了放射治疗；对12％的参与者进行了化学疗法。
　　 对于存活的主要结果报道了中位存活率。报告了1、2、5、6和10年的总体生存率和平均生存率。1、2和3年的总体生存率。报告了与治疗有关的死亡，与治疗有关的并发症和呼吸困难。两项研究报告了局部区域进展。海外医疗网使用Cochrane“偏倚风险”评估工具评估了偏倚风险，包括分配，盲目性，不完全结果数据和其他偏倚的领域。在一项研究中，海外医疗网将随机序列的产生评估为“低风险”和两项研究中的“不确定风险”。在一项研究中，海外医疗网将分配隐瞒评估为“低风险”。和两项研究中的“不确定风险”，因为没有报道隐藏分配的方法。
　　 在所有三项研究中，海外医疗网将参与者，人员和结果评估者的失明评估为“不确定的风险”。参与者可能知道他们被分配的干预措施，主治医生可能知道所接受的干预措施，这可能影响了共同干预的选择。缺乏盲法不太可能影响生存主要结果的结果，但可能对其他结果的测量产生影响。对于一项研究，未完成结果数据的偏倚被评估为低，因为详细说明了参与者未接受分配治疗的原因，并在随访时说明了所有参与者。在一项研究中，海外医疗网认为不完全的结局数据偏倚很高，因为一些参与者迷失了随访且未提供进一步的细节。在一项研究中，海外医疗网认为不完全的结局数据偏倚尚不明确，尽管退出的原因很明确，但手术组的退出比放疗组要多。只有一项研究明确使用了意向性治疗分析。
　　 由于所有预定结果均已详细列出，海外医疗网认为两项研究的选择性报告偏倚均较低。海外医疗网报告了一项研究处于高风险，因为未报告预定的结果，并且其原因尚不清楚。海外医疗网认为一项研究为“高风险”，因为参与者在随机干预后有资格接受进一步治疗。进行意向治疗分析。由于没有报道其他参与者是否接受了方案之外的治疗，海外医疗网将两项研究判断为“危险风险”，与放疗相比，接受手术干预的参与者的平均年龄较低。但是，尚不清楚这可能如何影响结果。所有研究都在20多年前发表。从那时起，进行随机对照试验的要求和报告标准变得更加严格。这些试验有可能不符合当前的标准，从而导致产生偏见。
　　 海外医疗网打算使用危险比和95％的置信区间报告总体生存，但是没有足够的合适的可提取数据来做到这一点，因此已经使用了基于现有证据的描述性分析。报告说手术臂的中位生存期为15.4个月，非手术臂的中位生存期为18.6个月。手术组的平均生存期为199天，放射治疗组的平均生存期为300天。手术和放疗组活着的参与者人数在1年时分别为21％和22％，在2年时分别为4％和10％，在5年时分别为1％和4％，在1年时分别为0％和4％10年。报告了1、2和3年的总体生存率。一年总生存期为：手术组79％；放疗组占63％。两年总生存期为：手术组52％；手术组52％。放疗组占18％。三年总生存期为：手术组，24％；放疗组，18％。
　　 报道了与治疗有关的死亡。5例死亡直接归因于手术干预，术后早期死亡率为7％。原因包括脓胸，肺栓塞，心肌梗塞，慢性胸膜腔感染和未知原因。没有激进的放射治疗参与者死于治疗的直接原因。报告了2例与手术相关的死亡。没有放射疗法死亡的报道。没有报告与治疗有关的死亡。报告局部进展为25％，远端复发则为13％。他们报告说，两组的治疗失败模式没有差异。但是，没有个人分组数据。外科手术组中每20名参与者中有3名发生局部复发，而放射治疗组中每20名参与者中有2名发生局部复发。远处转移发生在20名手术参与者中的7名中，而20名放射治疗参与者中的10名发生了转移。在研究结束时，提供了每组局部区域进展比例的数据，但未报告无进展生存时间等事件数据。使用未经验证的量表报告了“幸福感”和“呼吸困难”。
　　 据报告，两臂上大多数幸存者的幸福感是“良好”或“公平”。但是，在3个月时，有31％的外科手术参与者和20％的放射治疗参与者被描述为“贫困”状态；在6个月时，描述了43％的外科手术参与者和29％的放射治疗参与者；在12个月时，再次将36％的手术参与者和46％的放射治疗参与者描述为“贫困”状态。在3、6和12个月时记录平均呼吸困难程度。将手术与放疗进行比较，在3个月时有0.1的差异，在6个月时有-0.3的差异，在12个月时有-1.2的差异，表明与手术组相比，放射治疗组的参与者呼吸困难更大。
　　 关于手术在有限期小细胞肺癌管理中的作用的结论受到现有证据质量和缺乏现代随机试验数据的限制。海外医疗网确定了三项试验，所有试验均在20多年前进行。审判大大改变了SCLC的处理方式。研究发现，与手术治疗组相比，非手术组的生存期更好。这项试验之后，很大程度上放弃了手术，转而采用放射疗法。这项研究未将化学疗法作为标准治疗方案的一部分；然而，随后的研究支持了化学疗法在小细胞癌中除放射作用外的作用。这项研究的结果不能推广到当前的实践中，因为大多数参加该研究的参与者患有晚期疾病，并且分期不能与当前的标准相提并论，因为目前尚无计算机X线断层扫描和正电子发射断层扫描的胸部成像那时。还可以通过硬支气管镜进行诊断，因此不包括周围结节。当时的治疗还不包括辅助化疗。在外科手术臂中，只有34/71的参与者接受了手术切除。在10年的随访期中，还可以使用其他治疗方法-将分析作为治疗意向，随后的干预措施并不总是完整记录。肺切除术，围手术期死亡率和R2切除术的发生率也很高。现在很少进行肺切除术。手术臂的高死亡率可能部分归因于仅一只肺起作用的持续生存限制作用，而不是放射疗法对生存的有益作用。
　　 包括标准的化学疗法和放射疗法，这两种疗法都可以与目前的做法相提并论。在接受这种治疗后，随机参加手术或不进行手术。他们发现两组之间的生存率没有显着差异。随机分配到手术臂的参与者中有10％没有进行切除；许多参与者患有笨重的淋巴结病；由于通过支气管镜诊断出肿瘤，因此排除了周围结节。用化学疗法治疗了所有参与者，然后随机进行手术或放疗。他们发现手术组的生存率比放疗组高，但是这在统计学上并不显着，并且由于参加人数少和存在偏见的风险，本研究难以解释这些发现的意义。
　　 这项审查受到高质量随机对照试验的限制，并且很难将20到40年前使用的参与者特征和方法与海外医疗网当前实践的诊断和治疗方法进行比较。评价中包括的试验之间存在差异，尤其是所提供的治疗类型不同，并且由于这种临床异质性以及试验报告中缺少适当的定量数据，因此无法得出明确的结论或进行荟萃分析。该评价包括对手术在有限期疾病中的作用进行了研究的试验，但是没有一项研究为所包括的受试者提供TNM分期，这些研究中的大多数参与者很可能患有中枢性淋巴结性疾病。
　　 选择偏差被认为是“高”的，因为对随机化和隐蔽分配的方法通常描述得很差。并非所有参与者都获得了分配的治疗，而且并非总是清楚地报告过这种情况。一些参与者在随访期间接受了其他治疗，但报道不完全，可能影响了总体疗效。提供的有关手术范围，外科医生或进行治疗的中心的经验的信息也很有限。根据GRADE方法，海外医疗网认为所有结果的证据质量均为“非常低”。研究的方式尚存在偏见的风险，这降低了海外医疗网对效果估计的信心。癌症的分期方式和不能反映当前临床实践的手术方法引起了对证据间接性的担忧。海外医疗网无法合并研究，因为它们太异类了。
　　 海外医疗网根据既定的Cochrane标准进行了此项审查。两位评论作者通过讨论和共识独立筛选了搜索结果并解决了差异。海外医疗网不限制语言搜索文献，而是将许多研究成果翻译成英文，以确定是否适合纳入和提取数据。海外医疗网还联系了研究作者，但尚不清楚该研究是否符合纳入标准并获得进一步的数据，尽管没有研究者对此做出回应。出版偏倚是可能的，因此未能确定未发表的试验可能导致高估或低估了手术对SCLC的治疗效果。
　　 据海外医疗网所知，这是仅有的系统评价，其审查了来自随机对照试验的有限期小细胞肺癌手术使用的可用证据。海外医疗网的搜索仅产生了少数可纳入评价的较早研究，这些研究几乎没有证据表明手术在SCLC中的作用。但是，最近进行的许多回顾性分析提供了不同的发现。最大的是最近对监测，流行病学和最终结果数据库的回顾性分析，该数据库确定了3556名I期和II期SCLC患者。其中895例接受了切除术。中位生存期为34.0个月，而非手术患者为16.0个月。与楔形切除相比，肺叶切除术后的中位生存期明显更长，这仍然比不进行手术更好。但是，外科手术队列更年轻，并且可能更健康。这些发现与其他回顾性研究相似，包括国际肺癌研究协会的肺癌分期项目，该项目确定了349例早期切除病例，这些病例显示了I期病理学的五年生存率，另一项回顾性研究表明，手术组的生存率为63％，而传统疗法为37％，则显示手术组的五年生存率为44.9％，而常规疗法为11％。手术组的中位生存期为22个月，而传统疗法为11个月。最新回顾性分析分析了59例因已知SCLC接受外科手术切除的患者，并显示一年中76％的优良总生存率和52％的5年总生存率％CI40至68。
　　 此类观察性研究的结果为当前的临床实践指南提供了支持，该指南建议在没有手术禁忌症的患者中，应对小心地分期的1期小细胞肺癌进行手术；然而，这些研究可能会受到选择偏见的影响。尽管本评价的结果可能不适用于现代时代精心分期的1期小细胞肺癌，但本评价中的两项研究显示，与外科手术相关的死亡人数增加的趋势强调了对进行良好的随机对照试验，将1期小细胞癌手术与非手术治疗进行了比较。