2012年，丹麦国家工业损害委员会要求提供有关低剂量石棉暴露和肺癌的科学参考文件。职业与环境医学系获得了撰写该文件的赠款。本文是已提交给丹麦国家工业伤害委员会的参考文件的略微修订版本。该文档可在其网站上找到。在全世界和丹麦，肺癌是最常被诊断为男性的癌症，在男性中占所有新发癌症的13.3％，在女性中占12.3％。自50年代以来，肺癌的发病率一直在稳步女性中增加，而发病率和死亡率在男性80年代以后有所下降。石棉是肺癌的重要职业危险因素。石棉是一个通用术语，代表6种天然存在的纤维状矿物，通常可以分为2个不同的类别。蛇纹石类包括温石棉，而闪石类包括铁石棉，青石棉，透闪石，阳起石和直闪石石棉。这两个主要类别的物理和化学性质差异很大。温石棉纤维通过粘膜纤毛作用更容易地清除，并且更容易被分解。石纤维具有更长的停留时间，具有更高的抵抗力。
1997年，采用了赫尔辛基准则来识别工作中极有可能接触石棉的个人。迄今为止，国际上已经就使用这些标准达成了普遍共识，其中包括量化肺组织或支气管肺泡灌洗液中的石棉纤维或身体。肺癌的组织学和位置在确定肺癌是否可归因于石棉方面没有重要价值。此外，据判断，大量石棉暴露1年和5-10年中等暴露足以增加患肺癌的风险增加2倍或更多。在丹麦以及其他许多国家，石棉暴露量为25纤维年/mL或更高被认为与肺癌风险增加了2倍有关，这是可补偿的。总体目标是对有关石棉暴露及其引起肺癌的科学文献进行严格而严格的审查。特别强调的是低水平暴露下的暴露-反应关系。此外，还考虑了阈值的可能性以及石棉与吸烟之间的相互作用。
建立了一个关于石棉肺癌的专门知识的写作小组和一个内部专家小组。小组在一次研讨会上就21个声明的措词达成了一致，并就每个声明的分类达成了共识。直接从拨款公告中提出了19个研究问题，并将其分为4个主要组：肺癌，石棉暴露，暴露反应以及竞争和诱发条件。在这些搜索问题的基础上，组成了21个关键声明。文献搜索由一系列自上而下和自下而上的搜索组成。自上而下的搜索是在PubMedMEDLINE和Embase中使用石棉和肺癌进行的。来自2个数据库的匹配数据已合并，重复项已删除。自下而上的搜索包括针对19个预定义搜索问题中的每一个的19个特定搜索，并且仅限于PubMedMEDLINE。此外，通过对检索文献的书目进行人工审核以及工作组成员的投入，对电子检索进行了补充，并获得了其他相关引用。最后，通过2012年7月3日之后出现的PubMed警报确定了一些引用。
选择要包括的出版物是一个多步骤的迭代过程。主要关注肺癌与石棉接触之间的关联；描述原始研究的结果；他们使用的是英语，斯堪的纳维亚语，德语或法语。首先，研究人员根据标题和摘要阅读，从自上而下和自下而上的文献搜索中选择了有待进一步考虑的引文。此外，根据19个搜索问题对引文进行分组，并且引文有可能出现在多个组中。为了排除缺乏足够数据或分析结构以进行深入审查的论文，对出版物进行了最终筛选。排除标准为病例报告，病例系列或专家意见；非常古老的出版物少量研究人群；偏见的高风险；较旧的研究，随后又更新了出版物。自上而下产生了4,088个离散引用；根据标题排除3,633位，基于摘要排除289位。自下而上的文献搜索显示了所有19个搜索问题，共显示907条引用，其中430条基于标题或摘要被排除。从2篇文献检索中汇总了643条引文；根据排除标准将这些引用中的471个排除在外，结果总共包括172个被引用。在撰写过程中，该引用池有所增加，手动阅读参考文献列表，合著者的输入和PubMed警报中出现了123种引用，导致总共包含295种引用。
每篇有关石棉暴露与肺癌之间的暴露-反应关系的原始出版物均经过两次审查，并由2名研究人员进行质量分级。使用了基于苏格兰大学间指南网络的数据提取表，并根据当前评论进行了调整。评论和荟萃分析进行了双重评论，并使用R-AMSTAR清单质量评估表对质量进行了分级。。对于荟萃分析和评价，最终的R-AMSTAR得分是2个独立得分的平均值。关于石棉暴露与肺癌之间的暴露-反应关联的每篇经过两次复审的原始文章均以标准格式列出。包括有关研究设计，研究人群，暴露量度，结局量度，关键发现和最终评分的信息。来自其他3个领域的信息以叙述形式显示。
较早的研究控制不力，并且关于ARLC的起源和组织学结果不一致。一些研究描述有石棉接触的下凸角相关联，而其它研究显示类似于烟草相关肺癌上叶位置。与肿瘤位置的情况一样，有关ARLC组织学的结果也相互矛盾。一些研究显示过量的腺癌。然而，其他研究也未能显示出这种增加的风险。海外医疗网使用SIGN进行的最新，对照良好的研究也未能显示出ARLC和非ARLC在细胞类型或位置方面有任何显着差异。根据这些发现，海外医疗网得出以下结论：陈述1：在评估ARLC位置和细胞类型时，请勿区分石棉相关性肺癌和非石棉相关性肺癌。海外医疗网的文献搜索未发现任何与ARLC预后有关的参考文献。唯一的可用数据是通过回顾2007年至2010年间在欧登塞大学医院呼吸内科确诊的422例连续肺癌病例获得的。其中25％的人报告了石棉接触情况。1和2年后未观察到生存差异。Kaplan-Meier于2013年6月更新的估算表明，ARLC和非ARLC的5年生存率均约为9％。陈述12：ARLC的预后与其他肺癌相同。
美国国家肺癌筛查试验最近证明，每年低剂量计算机X线断层摄影筛查可将相对死亡率降低20％。在此背景下，国家综合癌症网络于2012年发布了有关对明确定义的高风险人群进行低剂量CT筛查的建议。然而，对年度筛查建议的审查表明，与该程序相关的两个关键问题是：该程序成本高昂，并且由于误报众多而变得复杂。使问题进一步复杂化的是，丹麦最近的一项随机对照试验并未显示死亡率降低。目前正在进行的欧洲前瞻性筛查试验的结果尚无。但是即将到来的结果可能有助于澄清这一难题。
逐案专家评估和职业暴露矩阵是评估职业暴露的常用工具。在基于人群的研究中，逐案专家评估通常被认为是评估职业暴露的最佳方法。但是，这需要大量资源。JEMS已被证明在与专家评审相比较，因此在石棉暴露评估有用的是相似的。但是，JEM中的暴露持续时间估计可能会导致分类错误。陈述2：除了个人暴露评估外，工作暴露矩阵在估算以前的石棉暴露方面也很有用。
大量研究证实，胸膜斑块与以前的石棉接触有关。尽管大多数作者指出，PPs在初次暴露后20年内很少见，但对暴露工人的先前胸部X光片进行的重新评估表明，PPs可能最早在暴露后10年发生。PPs不能反映暴露程度。但是，最近已经证实，石棉暴露的程度和持续时间与在胸部X射线上发现PP的可能性之间存在正相关。支气管肺泡灌洗和肺组织中的石棉纤维和石棉体反映了一定程度的石棉暴露。但是，没有PP，AB或AF并不能排除以前大量接触石棉的可能性。石棉的存在与足以引起ARLC的大量石棉接触有关。陈述3：单侧或双侧胸膜斑块的存在增加了先前接触石棉的可能性。陈述4：胸膜斑块的存在不能用来估计先前的石棉暴露程度。陈述5：石棉的存在是以前高石棉暴露的标志，并且与肺癌风险增加有关。
在有关职业石棉暴露于肺癌风险信息28项原始研究中，有24人的队列和4项病例对照研究。二十二研究包括只有男子6个研究包括周围60-80％为男性。暴露于8个研究石棉仅限于温石棉，7研究表明，石棉接触主要是温石棉，研究是主要基于暴露于铁石棉和很少的温石棉，仅在铁石棉上有研究1，仅在闪石上有56项研究，有4项在闪石上。四项研究具有混合的剂量没有指示石棉类型的分布和3周的研究并没有描述石棉类型。以下的行业已提交：纺织品生产，采矿研磨，水泥生产和绝缘性。四项研究队列包含组合行业。二十四个研究集中在肺癌死亡和4项研究对肺癌病例。在24项以肺癌死亡为结果的研究中，只有1项研究不是基于死亡证明，而是基于人员记录和对家庭医生的采访。六个研究调整了吸烟作为一个潜在的混杂因素和1个研究研究人口和美国的人口之间的比较吸烟习惯，并得出结论，吸烟是不是一个混杂因素。研究的表格形式，包括其主要特征和SIGN等级。暴露测量值<50fy/mL的队列研究，暴露测量值>50fy/mL的队列研究和暴露测量值<50fy/mL的病例对照研究。
人们广泛讨论了由石棉引起的肺癌风险阈值的可能存在。来自一系列不同暴露水平风险率的队列研究数据表明，暴露于约25fy/mL的水平下，未发现肺癌风险增加。另一方面，有6项荟萃分析均基于线性模型，这意味着没有阈值。基于人群的研究中，估计的暴露量为4fy/mL时，风险升高。最近的荟萃分析分析了低暴露量下的暴露反应，并计算出4fy/mL下的相对危险度为1.01-1.03，40fy/mL下的相对危险度为1.12–1.32，表明没有阈值。陈述8：没有证据表明对ARLC没有观察到的作用水平。陈述9：记录到的最低的ARLC风险升高约为4fy/mL。
假设将实体瘤发展为肺癌至少需要10年，才能定义潜伏期。在流行病学研究中，采用了两种方法：一种是仅包括首次暴露10年或更长时间后被观察到的受试者，另一种方法是排除最近10年暴露。研究了戒烟后可能降低的肺癌风险。他们重新分析了两个队列的数据，发现了惊人的差异。暴露于石棉的威特努姆队列只有在肺癌风险略有下降，即使在40年以后，而在南卡罗琳州主要暴露于温石棉的人群中，在20-30年后，RR下降。有限的证据表明，停止接触石棉后7至15年，肺癌风险可能会降低或消失。由于证据有限，海外医疗网得出结论，在戒烟数十年后，肺癌风险有可能降低。陈述10：停止暴露后数十年，肺癌的风险会降低。陈述11：尚未确定ARLC的最小等待时间。出于实际目的，可以将其假定为暴露开始10年。
已经对不同类型的石棉进行了深入研究。已经证明所有类型的纤维在实验动物中都具有致癌性。对闪石以及温石棉暴露工人的流行病学研究表明，肺癌风险有所不同程度的增加。尽管争议的部分地区，海外医疗网的结论是，所有类型的石棉纤维应被视为致癌。陈述13：所有类型的石棉纤维都与患肺癌的风险有关。陈述14：据报道，根据纤维类型，大小，分布和行业不同，对肺癌的暴露响应估计也不同。但是，考虑到研究质量，这些模式尚不清楚。因此，没有足够的证据来得出针对不同纤维类型的不同风险估计。
肺癌在少数暴露于致癌物的个体中发展。这表明个人易感性很重要。肺癌家族史可预测患肺癌的风险。遗传学和肺癌的分子流行病学正在积极进行调查。但是，当评估大多数潜在的ARLC病例时，目前的知识不足以计算药敏性。肺纤维化与肺癌风险增加有关。石棉的存在具有相当大的石棉接触，足以引起ARLC相关联。肺结核还与肺癌风险增加有关。患有原发癌的人发生第二原发癌的风险增加。许多研究表明，肺癌风险与慢性阻塞性肺疾病之间存在关联。由于吸烟是两者的主要原因，因此难以完全控制。陈述15：没有足够的证据将易感因素包括在ARLC的个人分配中。陈述16：在丹麦进行单独的分摊评估时，很少考虑其他疾病或失调。但是，这不适用于任何来源的肺纤维化。
石棉工人经常接触其他职业，在评估ARLC时应考虑到这一点。经常会遇到焊接和多环芳烃。两项流行病学研究描述了PAH和石棉暴露之间的协同效应。例分析了1,042例肺癌病例。石棉暴露的RR为1.61，燃烧产物的RR为1.67，两次暴露的RR为2.24，表明存在累加效应。在204例肺癌病例对照研究中，研究发现，调整吸烟后，PAH暴露的RR为1.6，石棉暴露的RR为1.9，两种暴露的RR为3.3，这与乘积效应一致。但是，出于补偿的目的，最好使用已归因于职业致癌物且不仅依赖于RR的归因分数。陈述17：与工作相关的肺癌风险评估需要考虑个案中所有已确定的职业性肺致癌物。
和空气污染与肺癌风险增加有关。暴露于ra引起的肺癌额外风险是剂量依赖性的，范围为每100Bq/m32％至25％。据估计，丹麦约有25％的房屋concentration浓度>100Bq/m3，而5％则高于200Bq/m3。使用英国研究中of气死亡的估计值，可归因于ra的丹麦人口每年死亡人数约为240，其中大部分是ra和吸烟的共同影响。关于空气污染，据估计丹麦的肺癌病例中有1-2％与空气污染有关，这相当于丹麦每年35-70例。由于曝光范围通常为低在丹麦，它们通常被认为ARLC分配时的折扣。声明18：在丹麦，ARLC的单独分配评估中无需包括环境ra和空气污染暴露。
除特殊情况外，非职业/环境性石棉接触与肺癌没有显着关系，例如在特殊情况下，例如，石棉工人的家庭接触，高接触区域以及土壤中天然存在石棉的区域。丹麦的环境石棉暴露水平尚不清楚，但根据荷兰语和英语进行的研究，室外城市空气的背景水平约为0.0001-0.0005f/mL。这比在职业环境中评估和推断风险的水平要低几个数量级。世界卫生组织估计，根据一生的暴露时间1,000f/mL3，肺癌的额外风险约为10-6至10-5。在丹麦，假设暴露水平比可比国家的暴露水平高出预期约10倍，那么这将在3600例肺癌死亡中占10％。声明19：在丹麦，没有证据表明非职业性石棉暴露与肺癌有关。
石棉暴露与吸烟之间的相互作用及其对肺癌风险的共同影响的数据不一致。一些研究提出了相乘效应，相加模型。从1970年代或更早的时期开始，基于高石棉暴露人群的研究倾向于支持乘法模型。后来对中低暴露量的研究倾向于得出这样的结论：这种作用“大于累加而小于乘法”。这种相当不精确的陈述似乎代表了当前的知识状态。据估计，从未吸烟者中由于石棉引起的风险约占30％至40％。来自英国的最新数据，其暴露水平和法规与丹麦相当，并且表明，在吸烟的石棉工人中，石棉和吸烟的综合影响所致的风险为96％。因此，通过避免接触石棉和吸烟，可以避免约96％的肺癌死亡。陈述20：与未接触石棉的吸烟者相比，接触石棉的吸烟者患肺癌的风险更高。陈述21：戒烟20年后，吸烟引起的肺癌相对风险降低了约90％。
石棉是最仔细表征和研究的职业危害之一。为了提供有关工作场所肺癌风险的可靠信息，已经开发了许多风险评估模型。尽管进行了这些努力，仍然存在重要的知识空白，这既引起了科学兴趣，也给建立法规带来了困难。一些关键问题涉及暴露评估的有效性，结果测度的有效性以及研究偏见，混淆和效果改变。在海外医疗网的系统评价中，海外医疗网试图做到彻底和批判。但是，海外医疗网的审查有一些局限性。现有文献很多。只有一名经验丰富的医生完成了所有的粗略参考分类。一队分拣员可能已经产生了一个更系统的过程。希望由2位审稿人阅读和分级其他文章，但是由于时间和财务限制，这是不可能的。但是，海外医疗网认为海外医疗网的结果是可靠的，因为内部和外部高素质的审稿人都是该过程的一部分。另外，使用了3个标准等级系统。
多年来，采样和分析石棉的方法已经发生了巨大变化。不幸的是，这些事态发展带来了仍然难以克服的巨大不确定性。暴露的错误分类可能难以或不可能证明暴露与效果之间的真实关联。系统的错误分类可能导致风险估计值过低或过高。真实的关联可能会被随机错误分类掩盖。下文讨论了不确定性的一些关键原因。宽度小于0.25um的细纤维比粗纤维更容易致癌。不幸的是，使用相差显微镜早空气浓度测量没有考虑这些细纤维，潜在地低估石棉暴露于最薄的纤维。由于PCM无法识别细纤维，因此不正确的风险归因于可数的较粗纤维。在大多数情况下，将这些与生物相关性较低的接触包括在内会导致对接触的高估，从而导致较不陡峭的接触响应曲线。
分析石棉纤维有30多种“标准”方法。通过不同方法分析的同一样本可以变化2个或3个数量级。1976年首次引入了一项美国标准化石棉样品测试和测量的计划。流行病学研究中的许多测量值是在1976年之前获得的。在许多研究中，石棉纤维的测量方法尚不清楚。在较早的研究中，固定或区域样本占主导地位，而过去几十年来，个人采样器一直是标准样本。面积样本与个体暴露的联系较少，并且可能被低估或高估。此外，通常还不清楚该测量是否用于评估最坏的情况或旨在代表一个典型的工作日。最坏情况下的测量往往会高估暴露量。在使用区域采样来估计个人暴露时，缺乏有关局部通风和呼吸防护的数据会增加其他不确定性。一项工作的度量可用于估计其他工作，其他班次或时间段的暴露程度，这可能会增加无法充分评估的不确定性。此外，工作经历通常不完整，可能会导致工作分类错误。闪石和温石棉的相对空气浓度通常是未知的。购买的角闪石和温石棉的相对数量已被用作替代指标。
已经进行了许多尝试以将历史的空气测量结果转换为较新的单位。有两种类型的转换尝试。小型撞击器灰尘计数已转换为PCM纤维计数。基于成对的分析，生成转换乘数。许多研究使用了1mppcf=3f/mL。但是，并行采样生成的转换因子实际上在0.1到52之间。另一个转换领域是从总纤维数到具有纤维类型，长度和直径的特定纤维数。这些特定的纤维计数是从1980年左右开始用透射电子显微镜进行的，但该技术仍不是监测职业石棉暴露的常规方法。这些测量值被用于早期的流行病学研究，在这些研究中，暴露被判断为相似。因此，从一个时间和地点进行的测量将应用于另一时间和地点。当PCM光纤数据转换为TEM曝光时，还会产生其他不确定性。长度>5um的纤维只有合理的相关性。TEM测量显示，总纤维与超过5um的纤维之比有很大变化，从2到>130不等。因此，PCM和TEM测量之间通常没有很好的相关性。
结果测量的可靠性和有效性与不确定性相关。在队列研究中，标准化死亡率主要用于估算RR。使用SMR会引起差异，因为比较的对象是假设人群，其年龄分布与暴露人群的年龄分布相同，而不是背景人群的年龄分布。在老人的同伙，这将自动往往由于高死亡率的背景接近100给中小型反应堆。很高的暴露水平会导致很高的绝对癌症发生率以及竞争风险。由于您只能死一次，因此插值到较低级别时，这可能会低估风险。吸烟是肺癌的主要危险因素，与石棉的相互作用尚不完全清楚。很少有研究有足够的吸烟习惯信息。其他特别关注这种相互作用的人已经得出了各种结果。然而，最初的纯倍增效应在1979声称从未被再生。一个介于加法和乘法之间的模型是最有可能的。这对由于吸烟和石棉引起的估计相对病因分数有一定影响，但对流行病学研究中常见的估计风险有一定影响。
暴露-反应关系的分析暗示了曲线形式的假设。线性模型一直是主要模型，其中RR随着暴露量稳定增加。在公式中，这可以表示为RRexpi=1+kL×expi。该模型表明，当暴露量为0时RR为1，kL表示每暴露量度RR的增加，即致癌性。但是，由于调查的人群并不总是与参考人群兼容，因此插入了一个常数链接：RRexpi=ai，其中一个是人口的RR我没有曝光。在肺癌的情况下，一个>1通常假定是由于在暴露人群更吸烟比在参考群体。但是，这也可能是由于暴露的分类错误。在不同的文章中已经显示了表达kL的各种方式。在本文中，所有这些都以数量×10-3-1。计算得出的每fy/mL的暴露响应增加幅度很大，从魁北克矿工几乎为零，纺织工厂的高值超过了，瑞典的病例对照研究中有到很高的值。因此，估计风险往往要低得多，而且更符合更近的肺癌病例曝光的协议。Gustavsson的非常高的kL-1主要基于低于5fy/mL的暴露量，而荟萃分析中的大多数研究都具有更高的暴露量。另一项病例对照研究71显示了中间kL-1，并根据瑞典的研究提出了曲线线性暴露-反应。预计将对几个案例对照研究进行持续的联合分析，以更好地估计在各种工作中这些低暴露水平下的kL。基于14个案例对照研究的SYN-JEM暴露矩阵的初步结果显示，非吸烟石棉暴露工人的肺癌风险增加。吸烟和其他职业接触均仅产生较小的混杂效应。根据评论和荟萃分析，似乎kL随着研究质量的提高而增加。kL为4–6×10-3-1，计算可将150–250fy/mL的肺癌风险加倍，kL大大低于最近的估计值病例对照研究。因此，在一系列主要基于某些行业中高石棉浓度的较旧研究与一些较新研究，较低暴露水平以及不同工作任务下的新证据之间权衡仍然是一个谜。
在评估潜在的与石棉有关的肺癌病例时，没有足够的证据包括年龄，性别或家庭肺癌史。除肺纤维化外，大多数其他疾病也不应考虑。丹麦的ra气和空气污染通常很低，因此在评估可能与石棉有关的肺癌的个别病例时，不应考虑。石棉暴露与肺癌风险之间的关系基本上是线性的，但在非常高的暴露水平下可能会趋于平稳。许多研究表明，肺癌的相对风险每fy/mL增加1％至4％，对应于25-100fy/mL的风险增加一倍。然而，一项高质量的研究表明，在大约4fy/mL的肺癌风险中，其患病率增加了一倍。肺癌的细胞类型和位置无助于区分石棉相关的肺癌和其他肺癌。胸膜斑块，石棉体或石棉纤维的存在可用作石棉暴露的标志物，因此有助于支持先前的石棉暴露。所有的石棉类型都与肺癌有关。石棉和吸烟之间关于肺癌风险的相互作用是加和乘的。这项系统评价的结果通常符合赫尔辛基标准。
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