非小细胞肺癌的术后放疗

　　在世界范围内，肺癌是癌症死亡的主要原因。每年诊断出超过150万新病例，其中约85％涉及非小细胞肺癌。手术是早期非小细胞肺癌的治疗选择，但只有约20％的肿瘤适合于可能的治愈性手术。即使对于显然已完全切除的疾病的患者，其五年生存率也仅为40％左右。为了改善对疾病的局部控制并提高生存率，研究者们探索了术后辅助放疗作为治疗选择。这篇综述主要集中在随机对照试验上，该试验比较了单独手术与放疗后的情况。在这些试验中，放疗通过钴疗法，钴疗法和线性加速器或仅通过线性加速器进行。可以在手术后进行放射治疗，以杀死任何残留的癌细胞。
　　 尽管有几项RCT进行，总共招募了2000多名患者，但PORT在治疗NSCLC患者中的作用仍不清楚。个别情况下，试验显示出不确定和矛盾的结果。但是，由于其规模，个别试验没有足够的统计能力来检测PORT可能预期的中度生存期差异。因此，海外医疗网发起了一项个人参与者数据荟萃分析，以评估该问题。这种荟萃分析和系统评价的方法涉及对原始试验数据的集中收集，验证和分析。它不依赖从出版物中提取的数据。一开始项目管理小组与负责每个试验的研究人员取得了联系，并成立了PORT荟萃分析试验人员小组，由该小组主持并进行了荟萃分析。该评论最初发表于1998年的《柳叶刀》。2005年，使用一项新试验的数据对荟萃分析进行了更新。2009年，荟萃分析再次进行了更新，以纳入另一项新试验的数据。但是，自从该评价上次更新以来，开发了用于评估患者协变量治疗的新方法，该方法在方法上更合适并且更不容易产生偏见，因此促成了这一最新的Cochrane评价更新。此外，在此更新中已考虑了随着时间推移肿瘤结节转移分期系统的变化，尽管数据不允许使用第七版TNM，但它们确实允许海外医疗网将肿瘤分期从第四版至第五/第六版。
　　 评估PORT对完全切除的NSCLC患者生存和复发的影响。调查预定义的患者亚组是否从PORT中获益或多或少。要纳入研究，已发表和未发表的完成试验都必须使用既定方法适当地随机分组。审判不能因两臂之间的其他治疗差异而混淆，必须在1965年1月1日或之后开始随机分组。审判的目的应是在放疗和不立即采取进一步治疗之间将完全切除的非小细胞肺癌患者随机分组。试验中不应使用正电压放射疗法。符合条件的试验包括经过组织学确认的非小细胞肺癌的患者，这些患者接受了可能的根治性切除。海外医疗网在荟萃分析中纳入了来自所有随机参与者的个体参与者数据，并在可能的情况下，获得了从原始试验分析中排除的个体的数据。海外医疗网从荟萃分析中排除了患有小细胞肺癌的受试者，这些受试者被纳入了将所有类型的肺癌随机化的早期试验中。
　　 总体存活率的主要结果定义为从随机分组到任何原因死亡的时间。活着的参与者在上次随访日期被检查。无复发生存期定义为从随机分组到首次复发或因任何原因死亡的时间。在最后一次随访日期对没有疾病的存活参与者进行了检查。为了避免后续事件报告不足的偏见，将局部复发的时间定义为从随机分组到首次局部复发的时间，参与者经历较早的远处复发时应检查较远的复发时间。同样，对于远距离复发的时间，在该日期检查了较早发生局部区域复发的参与者。死于无复发的参与者在死亡之日被审查。这些试验未常规收集生活质量数据。因此海外医疗网无法分析此评价中的数据。
　　 为了限制出版偏见，海外医疗网纳入了已发表和未发表的试验，没有基于语言的限制。海外医疗网从1965年开始对MEDLINE和CANCERLIT进行搜索和世界肺癌大会以及书目，评论和专业期刊的书目研究作为补充。海外医疗网还搜索了试验登记册，美国国家癌症研究所医师数据查询临床方案和英国癌症研究协调委员会，并请参加荟萃分析的所有试验医生提供帮助以确定其他试验。海外医疗网会定期更新搜索以识别新的试验并评估任何正在进行的试验的状态。2002年10月和2003年8月的搜索更新确定了一项新的合格试验，并在2009年进行了搜索更新，确定了两项新的合格试验：波兰试验和韩国试验的摘要。海外医疗网上一次进行搜索是在2016年7月，没有发现新的合格试验。
　　 海外医疗网修改了CochraneCollaboration的最佳搜索策略以从MEDLINE中检索RCT，以专门检索NSCLC放射治疗的RCT，并使用此搜索策略搜索MEDLINE和CANCERLIT。此外，海外医疗网还搜索了以下电子书目数据库。《Cochrane对照试验中央注册簿》。美国临床肿瘤学会年度会议记录。海外医疗网使用以下试验注册簿来补充尚未发布或仍在招募患者的试验对电子数据库的搜索。英国癌症研究协调委员会试验注册。ClinicalTrials.gov。医师数据查询协议。当前的对照试验是对照试验的“metaRegister”。海外医疗网进行了以下手动搜索，以找出可能仅被报告为摘要或在上述搜索中可能被忽略的试验。美国临床肿瘤学会，1990年至1994年。1990年至2015年国际肺癌研究协会世界肺癌会议论文集。海外医疗网搜索了所有已确定的试验和评论文章的书目。海外医疗网要求所有参与试验的试验人员审查并补充试验的临时清单。
　　 项目管理小组的两名成员检查了通过电子搜索和手工搜索会议记录而识别出的所有标题和摘要，并获得了可能相关的出版物。海外医疗网从试验作者那里寻求个人参与者数据，包括最新的随访资料。海外医疗网寻求所有合格试验的IPD，以及生存，复发和上次随访日期的最新信息，以及分配的治疗细节，随机化日期，年龄，性别，组织学细胞类型，阶段和表现状态的详细信息。海外医疗网使用标准检查来识别丢失的数据。例如，海外医疗网通过检查随机日期的顺序来验证数据，并评估数据的有效性和一致性。为了评估随机化的完整性，海外医疗网检查了治疗分配的模式以及治疗组基线特征的平衡。海外医疗网检查了幸存参与者的随访情况，以确保治疗方案和最新情况之间的平衡。海外医疗网解决了问题，每个试验研究者或统计学家都验证了最终数据库。
　　 由于使用不同的分类系统记录了阶段，因此，为了进行本荟萃分析，海外医疗网将所有阶段数据转换为一个通用的阶段系统，该系统自原始分析以来已进行了更新，以反映TNM第六版分类。海外医疗网按照Cochrane干预系统评价手册，使用Cochrane合作的偏倚风险工具评估了纳入的研究，两名作者检查了这些研究。海外医疗网认为适当的序列生成和分配隐藏是最重要的；因此，对于所有领域的这些领域，都需要低风险的判断。由于治疗的性质，盲法不合适，收集IPD可以解决报告不完整结果数据，选择性结果报告或磨损偏倚等所有问题。
　　 除非另有说明，否则海外医疗网将在协议中预先指定所有分析，并进行意向性分析。对于每个结果，海外医疗网使用对数期望事件和方差的对数来计算各个试验的危险比，海外医疗网使用固定效应模型在各个试验中进行汇总。海外医疗网使用简单的Kaplan-Meier曲线介绍了总体生存率，并通过反向Kaplan-Meier方法计算了所有参与者的中位随访率。海外医疗网使用内部软件分析了“原始”IPD，然后将这些分析的对数汇总统计输入RevMan。海外医疗网将结果表示为五年后的绝对差异，该差异是根据单独手术组的HR和基线事件发生率计算得出的；海外医疗网假设存在比例风险。海外医疗网类似地计算了与基线事件发生率和95％置信区间边界值下的HR的绝对差异的置信区间。为了探讨试验特征对辅助化疗对总体生存的影响，海外医疗网计算了每个预先确定的试验组的总心率，并使用Chi2检验进行交互以研究各试验组之间治疗效果的差异。
　　 海外医疗网概述了方案中所有所需的变量，并要求进行试验的人员缺少变量。海外医疗网使用Chi2检验和I2统计量来检验试验组或参与者组在治疗效果上的差异。在收集IPD时，海外医疗网没有遇到报告偏差。当海外医疗网可以获取数据时，海外医疗网在分析中包括了所有符合条件的试验。海外医疗网在SCHARP，Stata和RevMan中进行了这些分析。为了调查各个参加者亚组的治疗效果差异，海外医疗网进行了Cox回归分析，包括在每个试验中按亚组相互作用项进行的相关治疗。海外医疗网汇总了各试验之间的这些相互作用系数，并调查了是否可以确定治疗效果的差异是否随参与者的年龄，性别，组织学细胞类型，肿瘤分期或表现状态而异。海外医疗网在方案中概述了将计算整体生存率的HR，不包括任何明显异常值的试验。
　　 海外医疗网确定了14项合格试验，并在评价中纳入了11项试验。海外医疗网不能包括三项试验：无法获得两项试验的数据150名参与者；五名参与者目前尚不清楚是否有一项针对155名参与者的研究被报道为随机对照试验。的确是随机的。海外医疗网无法获得该试验的适当数据。因此，此更新基于11个RCT的结果和2343个人。在这些试验中，PORT剂量范围为30Gy至60Gy，分为10至30份，并且在放射治疗计划的其他方面也存在明显差异。所有试验均包括具有完全切除肿瘤的受试者，其疾病阶段不大于IIIA。大多数试验提供了更新的随访结果，存活受试者的平均随访时间为4.4年。基线参与者特征表明，大多数参与者是患有II/III期鳞状细胞癌的男性，并且表现良好。
　　 海外医疗网仅包括采用适当随机方法进行的试验。海外医疗网排除了使用准随机方法的试验。海外医疗网彻底检查了单个参与者收到的所有原始数据，以确保荟萃分析数据库的准确性以及随机化和随访的质量。通过与负责的试验研究者或统计学家的讨论，海外医疗网解决了所有查询并验证了最终数据库条目。由于干预的性质，没有随机对照试验是盲的，但是主要的结果不太可能受盲的影响。对于两项试验，分配隐蔽性尚不清楚-一项试验尚未发布，而一项试验仅作为摘要发布，但是检查IPD以及与提供数据的人员的往来使海外医疗网确信数据已经足够。海外医疗网对所有感兴趣的结果都获得了IPD；因此，海外医疗网认为所有RCT的报告偏向均较低。海外医疗网认为所有纳入的试验偏倚风险均较低。
　　 结果基于11个RCT的信息，占所有合格随机试验的88％。海外医疗网收集了142名参与者的数据，这些参与者已被排除在原始发表的试验分析之外，并且在该荟萃分析中得以恢复。在一项随机化所有组织学类型肺癌的试验中，海外医疗网从荟萃分析中排除了20名患有小细胞肿瘤的参与者。生存和复发数据可用于所有试验。所有试验均提供了年龄，性别和阶段的信息，九次试验提供了组织学数据。性能状态数据仅适用于四个试验，不足以通过协变量相互作用评估治疗效果。除两项试验外，所有试验均提供了死亡原因数据，尽管试验人员自己对许多试验对该信息的可靠性提出质疑。
　　 生存数据适用于所有试验，包括来自2343名参与者和1511例死亡的信息。尽管单个试验结果的置信区间较宽，但综合结果显示PORT对生存率有重大不利影响，危险比为1.18，或相对增加18％的死亡风险。这相当于两年内绝对损失5％，使总生存率从58％降低至53％。生存曲线大约在四个月左右就出现了分歧，并且在可以合理可靠地吸引到的五年内保持了距离。与最初的1998年荟萃分析相比，有一些证据表明当前更新中各试验之间的统计异质性增加。但是，随机效应的结果相似，异质性在很大程度上受意大利试验的驱动。排除该试验的敏感性分析降低了异质性，并给出了相似的固定效应和随机效应结果。编码为NSCLC，治疗相关或其他原因的死亡原因信息可用于9个试验。在PORT上的595例编码性死亡中，有82％归因于NSCLC，4％归因于治疗相关原因，14％归因于其他原因。仅565例因手术死亡的数字，这些数字分别为89％，2％和9％。
　　 所有试验均可获得局部复发数据。基于1556个事件和1058例死亡，对局部无复发生存的分析得出的HR为1.12，显着支持仅接受手术。有证据表明试验之间存在统计异质性，这在1998年的分析中并不明显，并且对于该结果，随机效应结果比固定效果的结果更具说服力。但是，排除了意大利审判再次将异质性降低到非显着水平，并给出相似的固定效应和随机效应估计。结果可能表明PORT部位的局部复发增加，但是仅局部部位复发的数目就显示PORT部位的局部部位复发较少，而包括无局部部位复发的死亡事件则更多。
　　 所有试验均提供了远处复发的数据。根据1570个事件和678个死亡对远程无复发生存的分析得出的HR为1.13仅支持手术。没有证据表明试验之间的总体统计异质性。总共观察到1597例事件，仅PORT发生810例，仅手术发生787例。在这些事件中，有445例首次事件是死亡，260例发生了局部-区域复发，654例发生了远处复发。总体HR为1.10可能表明PORT有不利影响。复发或死亡风险的这种相对增加10％等于两年内绝对损失3％，无复发生存率从48％降低至45％。与局部无复发生存一样，有证据表明试验之间的统计学异质性增加在1998年的分析中不存在，随机效应分析产生的结果更不令人信服。但是，排除意大利试验的敏感性分析不仅降低了异质性，而且给出了相似的固定效应和随机效应结果。
　　 海外医疗网基于计划的能量束传输方法和放疗剂量，通过试验特征计划了总体生存期的分析。海外医疗网发现，根据分娩方法的不同，治疗对总生存期的影响无差异。海外医疗网确实发现放疗剂量存在差异，但是80％的数据在>=45Gy组，仅在<45Gy组的亚组中结果并不显着。根据所有试验的数据，对于存活率，没有证据表明PORT在年龄，性别或组织学方面有差异。对于分期分析，海外医疗网不能包括三项试验，因为所有参与者都属于同一阶段类别。其余八项试验的数据均未提供证据表明PORT在各个试验中的分期疗效差异，但是对这些相互作用的荟萃分析表明，PORT对早期患者可能是最有害的，尽管结果差异不显着。无论试验是否包括所有三个阶段或仅包括第二和第三阶段的参与者，都观察到相似的结果。对PORT对局部，远距离和整体无复发生存期的影响如何按阶段进行探索性分析得出了相似的结果。为了通过淋巴结状态进行分析，海外医疗网不能包括四项试验，因为所有参与者都属于N0或N2/3疾病的一个亚组。其余7项试验的数据均未提供证据表明PORT在各个试验中因淋巴结状态不同而具有不同的有效性，也没有在这些相互作用的荟萃分析中。
　　 阶段和结节状态的结果与先前发表的结果不同，主要有两个原因。在这里，海外医疗网使用了一种方法来检查PORT的影响是否因参与者的协变量而有所不同，该影响与1998年最初的综述以及2005和2009年的先前更新中使用的方法。这种新方法更合适并且不易产生偏差。海外医疗网无法为仅在一个协变量类别中贡献参与者的试验计算多个协变量交互作用；因此，海外医疗网没有包括这些研究；这种方法虽然正确，但所提供的功能却比以前使用的方法少。此处未包括在内的试验也碰巧产生了非常极端的结果，并且对以前的分析产生了不适当的影响。
　　 在此更新中，海外医疗网希望考虑对TNM登台系统的更改；尽管数据不允许海外医疗网使用第七版，但它们确实允许海外医疗网将阶段从第四版转换为第六版；这样做的主要影响是，先前分类为T3N0M0的患者已被重新分类为IIB期。此更改影响了98位参与者，在该项目开始时，尽管有2000多名参与者参加了随机试验，但尚不清楚术后放疗是否能有效治疗非小细胞肺癌患者。1998年最初的荟萃分析发现PORT对生存有重大不利影响，危险比为1.21为1.08至1.34，或相对危险度增加21％死亡海外医疗网进行了这项系统的回顾和个体参与者数据的荟萃分析，以得出关于PORT对非小细胞肺癌患者平均作用的全面，可靠和最新的总结，为临床实践和未来研究提供可靠的指导。因此，当111位参与者的新试验发表时，海外医疗网将此研究纳入了最新分析中。
　　 总体而言，对于生存的主要终点，有明确证据表明PORT对完全切除的NSCLC患者有害。与PORT相关的死亡风险相对增加18％，相当于5年生存率从58％总体降低到53％，对这些患者构成了相当大的危害。与原始的荟萃分析和以前的更新方法不同，此更新方法使用新的且更合适的方法，并未提供证据表明PORT的相对作用对于由年龄，性别或组织学定义的任何类别的患者而言，是较小的还是较大的。对于分期分析，PORT往往对早期疾病患者最有害，但一旦根据更新的TNM系统对98例患者进行了重新分类，这一结果就不显着。同样按节点状态进行的分析表明，PORT的影响与节点状态之间的关系少得多。另外，对于阶段和节点状态分析，仅针对单个阶段或节点状态类别的参与者进行试验对原始分析产生了重大影响，因此将它们适当地从这些分析中排除是很重要的。但是，这意味着尽管总体上包含了更多的试验，但是与原始分析相比，该试验包含的数据更少，因此功能受到更大的限制。
　　 所有对局部，远处和总体无复发生存期的分析均提示PORT总体上具有不良影响。但是，这些终点的观察到的危害要小于总生存期。对于局部无复发生存，结果主要取决于生存。这表明抗肿瘤活性可能归因于放疗，而PORT致死的风险增加可能归因于其他机制。没有提供对局部无复发间隔的分析，因为这种分析难以解释，并且可能存在严重缺陷。之所以出现这种困难，是因为PORT死亡风险的增加可能意味着用PORT治疗的患者在肿瘤有时间局部复发之前就已经死亡。因此，这种测量可能是对地方区域控制的高估。
　　 纳入最新的试验使11项随机对照试验中的参与者总数达到2343。可以预料的是，这项规模不大的试验的加入并未显着改变PORT对生存的总体影响。随着新试验证据的积累，异质性有所增加，特别是与意大利试验有关，应该指出的是，该试验仅包括患有I期疾病的受试者。然而，无论采用固定效应模型还是随机效应模型，估计存活率均会继续对PORT造成严重损害，且估计值相似。局部区域和总体无复发生存的结果令人信服。此外，尽管已经进行了40年的试验，但对复发和放射疗法的诊断和评估有所变化，但尚无明确证据表明PORT的疗效在过去几十年中有所改善。
　　 尤其是，过去几年中，许多讨论都集中在现代放射治疗技术上，例如在此处包括的某些试验中所使用的技术；这表明现代放射疗法可能比旧方法有害。最近的基于文献的荟萃分析无法证实这一点，仅使用仅提供试验的患者，其总体生存的风险比为0.85为0.59至1.22。线性加速器。确实，当海外医疗网使用个人参与者数据进行相同的分析时，对于那些仅使用线性加速器的试验，海外医疗网观察到总体生存率为1.02。另一项基于文献的近期荟萃分析表明，仅使用线性加速器进行放疗时，PORT可以提高总体生存率。然而，该评价结合了三个RCT和八个回顾性研究。正在进行的试验结果可能会澄清此问题。尽管该荟萃分析并未直接解决生活质量问题，但PORT的任何益处都不可能抵消所观察到的生存不利因素。确实，可以合理地预期花费在治疗上的额外时间以及放射的副作用至少会损害短期的生活质量。