预计到2030年,胰腺癌将成为美国癌症相关死亡的第二大主要原因。I期胰腺癌患者的生存率不超过14%,而总体5年生存率约为8%。胰腺癌的各种治疗方式的成功率是有限的,并且通常是不可避免的。此外,疾病的晚期诊断使导致高死亡率的问题更加复杂。最近,免疫疗法彻底改变了癌症治疗方法,尤其是在黑色素瘤中。越来越多的人认为免疫疗法与护理标准相结合可以改善包括胰腺癌在内的实体瘤的预后。研究支持免疫疗法是一种可行的变态方法,可以增强和恢复免疫系统识别和根除癌细胞的能力。
出国看病服务机构发现,免疫系统与癌细胞的相互作用包括三个阶段:消除,平衡和逃逸。在消除阶段,免疫系统可以识别和消除转化的细胞。逃避消除阶段的转化细胞进入平衡阶段,在该阶段,癌细胞进行基因组编辑并建立支持早期病变生长的肿瘤微环境。最后,在逃逸阶段,癌细胞募集免疫抑制细胞,如髓样抑制细胞,调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞。在胰腺癌的小鼠模型中,从胰腺上皮内肿瘤到晚期胰腺癌期的过程中,浸润增加。同样,循环中以及肿瘤微环境中CD68肿瘤相关巨噬细胞和髓样抑制细胞数量的增加与胰腺癌患者的侵袭性有关。消耗在自体胰腺癌小鼠模型中髓样抑制细胞的表达导致针对胰腺癌的适应性免疫反应的暴露,导致细胞死亡和肿瘤基质重塑。胰腺癌和基质细胞分泌血管生成因子,这些因子可促进免疫抑制性肿瘤微环境并促进转移。半乳糖凝集素影响基质细胞的调节及其作用,半乳糖凝集素是参与T细胞稳态的可溶性免疫调节糖蛋白。此外,抗炎细胞因子和髓样抑制细胞表达抑制T细胞和自然杀伤细胞浸润和活化的免疫抑制配体和活性氧。髓样抑制细胞s和癌细胞还分泌促进血管生成的因子,这有助于癌细胞的转移。胰腺癌肿瘤细胞和胰腺星状细胞分泌抑制性细胞因子和趋化因子,并表达抑制性表面配体,例如程序性死亡配体和半乳糖凝集素,导致细胞毒性物质的失活和凋亡。辅助T细胞通过程序死亡受体或半乳糖结合受体,细胞抑制肿瘤微环境中活化的T细胞和自然杀伤细胞的功能。此外,胰腺肿瘤床的刚性结构为T细胞浸润提供了物理屏障,从而将其排除在肿瘤的边缘,从而使胰腺肿瘤成为具有免疫学意义的“冷”肿瘤。所有这些细胞都参与了免疫抑制性肿瘤微环境的维持和癌症的发展。
免疫疗法的目的是通过重新编程和增强免疫监控来诱导抗肿瘤反应,并减少免疫抑制。这些抗癌免疫治疗方法可分为“被动”和“主动”免疫治疗。被动免疫治疗策略涉及单克隆抗体,过继性T细胞转移和基因工程T细胞。积极的免疫治疗方法包括由肿瘤相关抗原的给药诱导的疫苗介导的免疫。肿瘤相关抗原可以以脱氧核糖核苷酸或肽疫苗的形式提供,以及修饰的肿瘤细胞或抗原脉冲。由于蛋白质的遗传改变或翻译后修饰,肿瘤细胞可以表达与正常细胞中的蛋白质不同或在肿瘤组织中异常过表达的蛋白质。胰腺癌细胞表达的抗原要么是癌症独有的抗原,要么是与其他具有相似上皮起源的癌症共享的抗原。目前正在各种临床试验中进行免疫治疗评估的,经过广泛研究的胰腺癌肿瘤相关抗原已经列出。
被动免疫疗法通过管理离体工程改造的多种免疫成分,直接靶向肿瘤相关抗原攻击癌症。最近,单克隆抗体也已用于通过靶向涉及免疫检查点的信号通路来消除免疫抑制。以下是临床前研究或临床试验中正在进行的主要被动免疫治疗策略。 |