前列腺癌检查点抑制剂与免疫治疗的反应

　　虽然提高前列腺癌患者对检查点抑制剂免疫疗法反应的可能性的一种途径是开发疫苗联合疗法或实施联合免疫疗法，但另一个重要的考虑因素是患者选择。先前的临床试验表明，未选择的转移性去势抵抗性前列腺癌人群的应答率相对较低，但在这些人群中，似乎仍有患者对免疫疗法的应答率较高。随着对晚期前列腺癌更广泛的基因组分析的出现，针对基因组选择的前列腺癌亚群调整治疗方法现在是可行的。
　　 派姆单抗于2017年被批准为可疑肿瘤的二线治疗药物，用于患有DNA错配修复缺陷或微卫星不稳定性高的晚期恶性肿瘤患者。DNA错配修复或微卫星不稳定性高像差已经在患有晚期前列腺癌的约2-3％被鉴定。专家报道了四位DNA错配修复转移性去势抵抗性前列腺癌患者在四线或更高水平接受抗程序性死亡受体检查点抑制剂联合尼古鲁单抗或派姆单抗治疗，其中两名患者的前列腺特异抗原降低了50％以上；三名患者在软组织转移中有客观的影像学反应。在一些研究人员的回顾性研究系列中，有11例DNA错配修复或微卫星不稳定性高前列腺肿瘤患者接受了抗程序性死亡受体或抗程序性死亡配体免疫治疗，其中6例患者的前列腺特异抗原下降了50％以上。尽管前列腺癌中错配修复缺陷的发生率较低，但这些研究中令人鼓舞的反应率凸显了对晚期前列腺癌患者进行严格而普遍的分子评估的重要性。
　　 与未选择的前列腺癌患者相比，其肿瘤具有DNA修复缺陷的前列腺癌患者似乎对检查点抑制剂免疫疗法的反应率一直较高。在一项II期试验中，使用抗程序性死亡受体抗体德瓦鲁单抗和计划性前列腺癌根治术抑制剂联合治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌和阿比特龙或恩杂鲁胺疾病进展的患者。15名患者中有9名前列腺特异抗原下降大于50％；值得注意的是，四个响应者的DNA损伤修复基因具有种系改变，另外两个响应者的体细胞BRCA2改建。在另一项II期临床试验中，对15例转移性去势抵抗性前列腺癌阳性循环肿瘤细胞的患者进行了白介素柏替木单抗和纳武单抗的联合治疗。15名患者中有6名被发现在体细胞或种系的DNA修复基因中存在有害突变。DNA损伤修复突变患者的前列腺特异抗原反应率有改善的趋势。
　　 转移性前列腺癌窝藏损失CDK12基因已经确定在大约3-7％的频率。在转移性去势抵抗性前列腺癌中，CDK12缺失导致整个基因组广泛的局部串联重复，从而导致新抗原负担高。抗程序性死亡受体检查点抑制剂免疫疗法治疗的CDK12基因丢失患者的初步临床数据显示，在4名患者中有2名患者出现了强劲的前列腺特异抗原下降和影像学反应。具有CDK12基因的包括转移性去势抵抗性前列腺癌在内的转移性癌症患者的多中心II期临床试验变更目前正在进行中。患者接受联合检查点抑制剂免疫疗法的治疗，每3周给予白介素柏替木单抗1mg/kgIV和纳武单抗3mg/kgIV，最多4剂，然后每4周给予纳武单抗480mgIV。主要目标是转移性去势抵抗性前列腺癌患者的总体缓解率。根据标准，响应定义为前列腺特异抗原下降50％。鉴于在未经筛选的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中进行过检查点抑制剂免疫疗法的多项前期临床试验，该研究将为从基因组上选择前列腺癌患者进行免疫疗法试验提供有价值的见解。
　　 尽管在前列腺癌免疫疗法的开发中取得了令人鼓舞的进步，并且目前获得了批准的治疗，但是在提高前列腺癌患者的疗效方面仍然缺乏实质性的进步。但是，有希望的是，随着进一步创新性临床试验的开展，包括通过设计在前列腺癌中进行CAR-T细胞治疗方面的进展，更有效的前列腺癌免疫疗法仍将变得可行。有许多因素导致大量正在进行的临床试验之间的差异以及由此产生的缺乏实践改变的结果。显然，出国看病服务机构对前列腺肿瘤异质性以及前列腺癌肿瘤免疫微环境的复杂性的理解仍然不完整。在前列腺癌中，肿瘤浸润性白细胞，干扰素ｙ和其他细胞因子反应以及肿瘤体积的相对重要性和贡献均不完整。尽管最佳方法和组合仍在开发和测试中，但从以往的各种免疫疗法临床试验中可以明显看出，“单一药物”方法可能不足以看到转移性去势抵抗性前列腺癌的实际疗效。例如，尽管单药检查点抑制剂在多种肿瘤类型中均已获得了强有力的应答和批准，但转移性去势抵抗性前列腺癌的应答率约为10％。无论是由于突变负担和新抗原表达的差异，还是由于肿瘤微环境中的免疫环境不同，前列腺癌似乎都需要额外的免疫调节。前列腺癌免疫治疗的未来将是组合疗法，尽管其中许多已在本文中进行了讨论，但是必须基于实体前列腺肿瘤免疫生物学进行合理的组合。无论是现成的或个性化的疫苗，与细胞因子或检查点抑制剂的组合，还是采用放射疗法等其他方式，成功的治疗方案都必须采取多管齐下的方法。尽管越来越多的前列腺癌免疫疗法临床试验令人鼓舞，但过去十年来相对缺乏有效的应答数据和对前列腺癌的药物批准有限，这清楚地提醒人们在此方面还有更多工作要做领域。必须基于实体前列腺肿瘤免疫生物学进行合理的组合。无论是现成的或个性化的疫苗，与细胞因子或检查点抑制剂的组合，还是采用放射疗法等其他方式，成功的治疗方案都必须采取多管齐下的方法。尽管越来越多的前列腺癌免疫疗法临床试验令人鼓舞，但过去十年来相对缺乏有效的应答数据和对前列腺癌的药物批准有限，这清楚地提醒人们在此方面还有更多工作要做领域。必须基于实体前列腺肿瘤免疫生物学进行合理的组合。无论是现成的或个性化的疫苗，与细胞因子或检查点抑制剂的组合，还是采用放射疗法等其他方式，成功的治疗方案都必须采取多管齐下的方法。尽管越来越多的前列腺癌免疫疗法临床试验令人鼓舞，但过去十年来相对缺乏有效的应答数据和对前列腺癌的药物批准有限，这清楚地提醒人们在此方面还有更多工作要做领域。成功的治疗方案必须采取多管齐下的方法。尽管越来越多的前列腺癌免疫疗法临床试验令人鼓舞，但过去十年来相对缺乏有效的应答数据和对前列腺癌的药物批准有限，这清楚地提醒人们在此方面还有更多工作要做领域。成功的治疗方案必须采取多管齐下的方法。尽管越来越多的前列腺癌免疫疗法临床试验令人鼓舞，但过去十年来相对缺乏有效的应答数据和对前列腺癌的药物批准有限，这清楚地提醒人们在此方面还有更多工作要做领域。