癌症免疫疗法中整合T细胞代谢

　　在主要组织相容性复杂和适当的共刺激的情况下，抗原识别导致幼稚或记忆T细胞退出静止状态，并开始增殖，分化和获得效应子功能的程序。这样的程序需要能量和生物合成中间体形式的能量来维持细胞生长。静止T细胞的活化伴随着细胞代谢的重新编程，以满足生长和增殖的需要。氧化磷酸化支持静态T细胞的管家功能，甚至在有氧气存在的情况下，糖酵解的合成代谢过程也迅速取代了它，这更适合增殖细胞的需求。如果T细胞代谢机制无法提供足够的能量和底物来支持细胞生长和增殖，则T细胞会发生凋亡或变得无反应。换句话说，扩张过程中非凡的能量和生物合成需求也使T细胞易受代谢限制，从而为操纵T细胞开辟了新的前景。关于癌症免疫治疗，这包括自然发生的肿瘤浸润淋巴细胞的分离和扩增，用于过继转移到癌症患者体内或基因工程T细胞的转移。越来越清楚的是，为了在癌症环境中获得稳定，功能性和持久的T细胞应答，调节T细胞中的养分吸收和利用至关重要。除了扩大药物治疗库来调节代谢途径外，随后还发现了开发用于调节免疫反应的其他几种药物和生物学药物靶向T细胞代谢。在这篇综述中，出国看病服务机构将讨论有关肿瘤的T细胞反应如何与生物能代谢紧密耦合以及如何用新旧的治疗性化合物操纵T细胞代谢以改善T细胞反应的功效和持续时间的最新发现。
　　 细胞生物能量平衡由两个主要途径支持：糖酵解和氧化磷酸化。葡萄糖是糖酵解的底物，其开始于摄取细胞外葡萄糖，并通过一系列酶反应和可进入戊糖磷酸途径的中间代谢物转化为丙酮酸，从而有助于细胞生长的生物合成。在T细胞中，葡萄糖摄取主要由葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白介导。糖酵解对于能量产生而言相对低效，最终收率为2摩尔能量从一摩尔葡萄糖。糖酵解产生的丙酮酸有两种不同的命运：在厌氧条件下，丙酮酸保留在细胞质中，然后转化为乳酸，最后通过挤出进入细胞外空间而从细胞中消除。或者，在有氧条件下，丙酮酸通过特定的转运蛋白在线粒体中转运，并转化为乙酰辅酶A，从而进入三羧酸周期。三羧酸周期发生在线粒体中。它被认为是多种营养输入，丙酮酸，脂质和氨基酸的枢纽。除分解代谢功能外，三羧酸循环还产生用于生物合成途径合成脂肪酸的中间体。此外，三羧酸循环是氧化磷酸化的门户，因为它通过其底物的氧化将辅酶NADH和FADH2提供给电子传输链。氧化磷酸化从一摩尔葡萄糖中产生32摩尔能量，其能量产率是糖酵解的10倍。
　　 在稳态状态下，T细胞区室由静止的，不增殖的T细胞组成，这些细胞需要产生基础能量来维持生存并需要基础生物合成来进行大分子转换。人体对T细胞区动态平衡的早期研究表明，天真和记忆子集的静止状态存在重要差异。幼稚T细胞不增殖，半衰期约为两年，而记忆T细胞的周转速度相对较快，半衰期为3周。细胞的存活和更新都受稳态细胞因子的调节，其中最重要的是与ｙ链相关的细胞因子白细胞介素7。白细胞介素-7是静止期T细胞代谢的主要调节剂。白细胞介素-7与白细胞介素-7受体的结合促进了GLUT-1对细胞外葡萄糖的吸收，并调节了己糖激酶II基因的转录。白细胞介素-7信号的缺乏导致幼稚T细胞代谢活性迅速下降，从而导致细胞萎缩并最终导致细胞死亡。静态记忆T细胞的代谢受到其活跃更新和对抗原刺激快速反应的能力的调节。与天然T细胞相比，记忆T细胞显示出更大的线粒体细胞质量和增强的备用呼吸能力。这种代谢资产允许记忆T细胞为新的对抗原的快速召回反应提供代谢支持。最近描述了记忆T细胞使用葡萄糖或甘油进行脂质合成，该脂质或甘油可用于促进脂肪酸氧化，从而为三羧酸提供中间代谢产物。使用甘油通道水通道蛋白9将甘油从细胞外环境内化。甘油通道水通道蛋白9在细胞表面的表达取决于白细胞介素-7信号传导。代谢特征或静止的T细胞主要由分解代谢的氧化代谢控制，这是维持家务功能所必需的。氧化代谢的使用使静止的T细胞在代谢上与生物体中绝大多数T细胞相似。
　　 当T细胞受体在主要组织相容性复合物上下文中通过适当的共同刺激和细胞因子信号识别抗原时，就会发生T细胞活化。这激活了克隆扩增程序以产生足以消除抗原来源的效应子。在克隆扩增期间，细胞在体内的生长和分裂速率是独特的，因此需要大量的生物合成中间体和能量来维持该过程。为了满足这些生物能量需求，T细胞迅速经历了代谢重编程。葡萄糖转运蛋白被强烈上调以增加葡萄糖摄取。线粒体氧化磷酸化被抑制。乳酸的产生表明糖酵解过程中产生的丙酮酸尚未进入线粒体的氧化途径。线粒体能量输出的减少有助于维持较低的能量：ADP比和较高的糖酵解速率。
　　 T细胞活化所需的途径也控制代谢重编程。通过T细胞受体的抗原识别和共刺激受体与CD28的结合会导致磷脂酰肌醇3-激酶以及丝氨酸-苏氨酸激酶的下游活化。丝氨酸-苏氨酸激酶通过诱导葡萄糖转运蛋白定位于质膜来增加葡萄糖摄取。另外，丝氨酸-苏氨酸激酶增加了关键糖酵解酶的活性。丝氨酸-苏氨酸激酶还参与了雷帕霉素哺乳动物靶标的激活。TSC1和TSC2蛋白形成雷帕霉素复合物，该复合物抑制p70核糖体蛋白S6激酶1并激活真核起始因子4E结合蛋白1。TSC2通过丝氨酸-苏氨酸激酶依赖性磷酸化而失活，这使TSC2不稳定并破坏了与TSC1的相互作用。雷帕霉素激活通过调节帽依赖性翻译过程和增加质膜上的氨基酸转运蛋白来调节蛋白质合成的速度。雷帕霉素调节c-MYC的表达，从而增加糖酵解酶的表达，并上调谷氨酰胺分解以合成氨基酸，脂质和核酸，从而促进细胞生长。雷帕霉素诱导下游缺氧诱导因子1α，该因子通过促进T细胞中的葡萄糖摄取和糖酵解来响应氧水平。
　　 记忆T细胞区室由几个具有不同表型，分化阶段和解剖定位的亚组组成。按照惯例，根据其表型，记忆T细胞分为中央记忆细胞，效应记忆细胞和终末分化的效应记忆细胞。首先假设存在具有干细胞样特性的记忆先质，然后在小鼠和人类中进行描述。根据渐进分化模型，所有记忆子集均与原始T细胞前体分化。关于抗肿瘤免疫具有低代谢活性的干细胞样特性和中央记忆细胞亚群具有建立有效而持久的免疫反应的能力。相反，具有更高代谢活性的分化程度更高的效应记忆细胞和效应T细胞在根除和预防癌症方面的效率要低得多。