癌症细胞免疫治疗尿路上皮癌

　　引入检查点封锁改变了转移性尿路上皮癌的治疗前景。尽管如此，许多患者并没有单独使用抗程序性死亡配体的临床益处。尽管已观察到生物标志物与对引入检查点封锁的临床反应之间潜在的重要关联，但这些生物标志物尚未准备好用于临床实践，除非在临床研究中经过前瞻性验证。先前治疗方法的异质性以及档案组织在生物标志物开发中的应用进一步解释了云。2016年，一些科学家提出了癌症细胞免疫图，这是一个整合候选生物标记物以最终为多参数生物标记物提供个性化治疗的理论框架。免疫图的构建基于以下假设：T细胞活性是受七个不相关的免疫原性参数影响的最终效应器机制：肿瘤异物，总体免疫状况，免疫细胞浸润能力，检查点缺失，可溶性抑制剂缺失，抑制性缺失肿瘤代谢以及肿瘤对免疫效应机制的敏感性。最近，这一概念已扩展到非小细胞肺癌。在这里，出国看病服务机构提出了专门针对尿路上皮癌患者的癌症细胞免疫图。主要目标是：更好地了解尿路上皮癌中抗癌免疫反应的复杂性，从而促进翻译研究，以及帮助确定应在临床研究中进行前瞻性测试的生物标记的优先级，最终导致可以建立多因素模型。更好地预测尿路上皮癌中的临床引入检查点封锁反应。
　　 适应性免疫系统可以将肿瘤特征识别为“外源性”，并引发免疫反应。癌症抗原包括免疫特权肽或基因改变的肽。据推测，高肿瘤突变负担和新抗原负荷与免疫治疗反应的可能性更高有关。一致地，派姆单抗在错配修复缺乏的癌症中显示出显着的活性，这导致很高的突变率。尿路上皮癌肿瘤样品中错配修复状况的初步分析显示，在上尿路尿路上皮癌中尤其观察到错配修复缺乏症。有趣的是，这些错配修复缺乏症患者中有5名接受了引入检查点封锁治疗，并且均显示出强有力的反应，包括3种完全反应。在黑色素瘤和肺癌之后，尿路上皮癌的体细胞突变发生率最高。与临床试验纳武单抗肿瘤反应是与高肿瘤突变负担相关联。此外，APOBEC3A或3B的表达和与DNA损伤反应有关的基因突变与高肿瘤突变负担和对引入检查点封锁的反应有关。
　　 癌症基因组图谱项目中的转录组分析表明，尿路上皮癌可以聚类为分子亚型。这些分子亚型与IMvigor210试验中对阿特珠单抗的反应有关。基因表达特征用于区分195名尿路上皮癌患者的癌症基因组图谱定义的管腔亚型。管腔聚类II亚型的客观反应率最高，而聚类I为10％，聚类III为16％，聚类IV为20％。相比之下，在使用纳武单抗的275试验中，在基底簇III中观察到最高的缓解率，而管腔簇II则显示了25％的缓解率。由于目前尚不清楚为什么某些分子亚型对治疗有反应，而有些分子对治疗无反应，因此需要III期临床试验的较大数据集，以更好地理解分子标记作为免疫疗法反应的预测因子。
　　 癌症基因组图谱联盟使用了来自尿路上皮癌的基因组数据来研究尿路上皮癌中的病毒整合。这些数据表明，被调查的膀胱肿瘤中有6％包含病毒DNA和转录本，包括人乳头瘤和巨细胞病毒DNA。病毒整合可能通过表达可能诱导免疫反应的病毒致癌基因来增加肿瘤的异质性。前尚不清楚病毒整合在尿路上皮癌免疫治疗中的作用。
　　 肿瘤浸润性CD8T细胞发挥抗肿瘤免疫中起关键作用，并且它们在肿瘤免疫存在微环境已经在几个恶性肿瘤更长的存活相关联，包括尿路上皮癌。来自IMvigor210研究的数据表明，肿瘤区域的CD8密度与转移性尿路上皮癌中对阿特珠单抗的反应有关。肿瘤内T细胞谱可通过三种组织学上不同的表型来表征：以强烈的免疫浸润和程序性死亡配体表达为特征的免疫炎症表型，免疫排斥表型，其中T细胞特别存在于间质免疫沙漠表型，其特征在于不存在浸润性淋巴细胞。在尿路上皮癌IMvigor210队列中，47％的肿瘤被分类为免疫排斥，27％的肿瘤被分类为免疫沙漠，26％的肿瘤表现出发炎的表型。后者在基因表达分析中显示出对阿特珠单抗的最高响应，并与程序性死亡配体信号和CD8T效应子标记相关。干扰素ｙ刺激的基因以及趋化因子CXCL9和CXCL10与程序性死亡配体阳性和对阿特珠单抗的反应也显着相关。免疫基因，例如干扰素ｙ的表达，在Checkmate275研究中，CXCL9和CXCL10在对纳武单抗有反应的转移性尿路上皮癌肿瘤中也富集。转化生长因子β信号转导与免疫排斥肿瘤的反应呈负相关。
　　 尿路上皮癌中激活的几种信号通路与T细胞炎症的缺乏有关，包括过氧化物酶体增殖物激活的受体ｙ和成纤维细胞生长因子受体。这些信号通路促进肿瘤进展和抗炎特性，并且在管腔I型肿瘤中特别活跃。抑制氧化物酶体增殖物激活的受体-ｙ途径可增强小鼠模型的炎症趋化因子和细胞因子。预先确定的成纤维细胞生长因子受体改变的转移性尿路上皮癌患者中的最新数据显示，既往引入检查点封锁患者的反应强劲。成纤维细胞生长因子受体抑制剂是否可以使I型腔内肿瘤对免疫治疗重新敏感尚待探讨。
　　 除了抗肿瘤免疫细胞的存在以外，免疫细胞的其他亚群也可能通过向免疫抑制环境的活动而促进癌症的进展。例如，循环调节性T细胞通过释放包括白介素-10在内的免疫抑制细胞因子来抑制CD8T细胞功能。在一个小的尿路上皮癌队列中，CD8与循环调节性T细胞肿瘤浸润淋巴细胞密度之比与新辅助化疗的反应密切相关。但是，尚不清楚循环调节性T细胞在尿路上皮癌中的确切作用。巨噬细胞是高度可塑性的细胞，当在肿瘤中积累时，它们被称为肿瘤相关巨噬细胞。在被包括血管生成素2，M-CSF，CCL2和血管内皮生长因子的肿瘤来源的信号操纵后，巨噬细胞会极化并损害CD8T细胞功能。肿瘤相关巨噬细胞诱导的细胞因子和趋化因子的翻译后修饰阻碍T细胞浸润进入肿瘤，导致CD8T细胞陷于基质中，从而支持免疫排斥和免疫沙漠性肿瘤。新兴数据表明，肿瘤内肿瘤相关巨噬细胞密度高与尿路上皮癌的肿瘤分期和对新辅助化疗的不良反应有关。此外，噬细胞被发现在肿瘤表达程序性死亡配体的细胞因子释放在膀胱癌。尽管如此，在尿路上皮癌中尚不能完全确定抑制性免疫细胞在肿瘤免疫微环境中的确切作用。这是必要的，因为抑制性细胞的耗竭可能会增强T细胞介导的反应并优化免疫图参数，这表明引入检查点封锁的条件有所改善。
　　 可以在七个轴中的每个轴上对单个患者进行评估，以评估发生反应的可能性，并评估哪些因素仍可能阻止反应。出国看病服务机构已经为几位接受引入检查点封锁治疗的患者提供了这样的评估。免疫组图参数的个性化数据可以通过肿瘤基因组学，免疫基因标记，免疫组化获得以及基于血液的测定，并且可以在疾病过程中进行监测，以相应地调整治疗。在不久的将来，一个关键的挑战将是探索是否可以将有关尿路上皮癌免疫图参数的数据整合到可用于临床实践的定量预测模型中。