癌症细胞免疫治疗是新兴治疗

　　第一代免疫检查点抑制剂靶向天然免疫稳态癌症选择的途径来驱动抗肿瘤免疫反应。这些药物在先前无法治愈的转移性疾病患者中取得了空前的成果，并可能成为某些晚期癌症的一线疗法。但是，这些药物仅对少数患者有效。靶向其他免疫调节机制以激活患者自身的抗肿瘤免疫反应的新策略正变得可用。本文中，出国看病服务机构简要介绍了新兴的免疫靶点，并报告了临床前疗效，这些靶点已在临床试验中进行了积极研究。这些新兴的靶标包括先天性和适应性免疫系统的共同抑制和共同刺激标志物。在这篇综述中，出国看病服务机构讨论：1）T淋巴细胞标记：淋巴细胞激活基因，含有T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域的分子，含有域的抑制性T细胞激活，T细胞免疫球蛋白和特殊结构域，诱导性T细胞共刺激物和糖皮质激素诱导的受体；2）巨噬细胞标志物；）自然杀伤细胞标志物：杀伤性免疫球蛋白样受体家族。最后，出国看病服务机构简要介绍了对这些癌症免疫疗法的反应和耐药性的联合策略以及潜在的生物标志物。
　　 如今，癌症免疫疗法以及外科手术，化学疗法和放射疗法被认为是癌症治疗的基础。最早的免疫检查点抑制剂目前正从二线治疗转变为晚期非小细胞肺癌和黑色素瘤的首选治疗方法。用这些药物治疗可以通过上调其他免疫检查点来诱导耐药性，这凸显了对新型抗肿瘤免疫活化剂的需求。新兴药物不仅针对与适应性免疫相关的淋巴细胞-通过阻断免疫抑制检查点或作为免疫刺激途径的激动剂以及由巨噬细胞和自然杀伤细胞介导的先天免疫过程，跨多种类型的实体和造血癌症具有广泛相关性的途径。根据其在临床前和我临床研究中的发展进展阶段以及描述这些目标中某些目标的可用评论文章的数量有限，选择了以下癌症免疫疗法中正在出现的免疫目标。
　　 淋巴细胞活化基因是在活化T细胞上表达的表面受体，活化T细胞是一种具有免疫抑制活性的精疲力竭标记。II类主要组织相容性复合物是淋巴细胞激活基因的配体；另外的配体也已确定。表达淋巴细胞激活基因的调节性T细胞具有增强的抑制活性，而表达淋巴细胞激活基因的细胞毒性细胞具有降低的增殖率和效应细胞因子在癌症和自身免疫性糖尿病中的产生。当与抗原呈递细胞上的II类主要组织相容性复合物结合时，被金属蛋白酶切割并分泌到细胞微环境中的淋巴细胞激活基因剪接变体具有免疫激活特性。
　　 在黑素瘤，结肠癌，胰腺癌，乳腺癌，肺癌，造血和头颈癌患者中已报道了淋巴细胞激活基因肿瘤浸润淋巴细胞与侵略性临床特征相关。在多种癌症小鼠模型中，基于抗体的淋巴细胞激活基因阻滞剂可恢复效应物T细胞并减少细胞群体，与抗程序性死亡细胞组合使用可增强这种作用。最近对转移性卵巢癌小鼠模型的研究表明，淋巴细胞激活基因阻断导致上调其他免疫检查点的治疗，以及针对淋巴细胞激活基因，程序性死亡细胞和抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原的联合疗法可增加功能性细胞毒性T细胞水平，同时减少髓样来源的抑制细胞。
　　 多个早期临床试验正在测试与抗程序性死亡细胞或抗抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原疗法相结合的拮抗性淋巴细胞激活基因药物。考虑到可溶性分泌型淋巴细胞激活基因的激活特性，可溶性可溶性激动剂淋巴细胞激活基因抗体在晚期固体恶性肿瘤中作为单一药物进行了测试，并显示出足够的耐受性和有效性，可保证逐步发展为阶段性。
　　 靶向抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原和程序性死亡细胞和程序性死亡细胞配体的早期免疫检查点抑制剂的成功导致致力于癌症免疫治疗的资源的研究和开发激增。如何将这些新兴靶点和药物纳入临床实践是当今临床癌症研究的主要重点之一。有证据表明加用抗肿瘤活性，但结合使用抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原和程序性死亡细胞检查点抑制剂的策略还有更高的不良反应。正在与程序性死亡细胞或抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原抑制剂联合评估本评价中列出的许多药物，还有许多未解决的问题，不仅包括功效和毒性，还包括患者的最佳顺序给药以及对应答的预测性生物标志物的鉴定。
　　 目前，很少使用对免疫检查点抑制剂反应的预测生物标志物。支持程序性死亡细胞和程序性死亡细胞配体试剂的最佳测试是一个备受争议的主题，而且大多数新试剂还没有经过验证的伴侣生物标记。然而，发炎肿瘤与升高的响应于免疫检查点抑制剂有关，并且通常包括肿瘤具有高突变负载或与微卫星不稳定性，后者现在被认为是FDA批准的用于生物标志物与肿瘤部位或组织学无关。通过下一代面板测序之类的技术进行的免疫应答分析在这方面也可能被证明是有用的，并且是临床试验相关科学研究中积极研究的主题。相反，免疫沙漠肿瘤对免疫检查点抑制剂的反应中等，可能需要使用免疫刺激方法进行治疗。临床试验的设计，其中包括免疫标记的评估，获得早期治疗活检的免疫监视和外周血中的生物标志物的鉴定与肿瘤免疫微环境相关成分可以帮助解决这些问题。
　　 这个领域正在迅速发展，并且对于药物开发和临床试验非常活跃。仍然需要确定毒性，尤其是联合策略，可能会增加自身免疫副作用。鉴于资源有限且可用于临床试验的患者，将需要基于以下因素优先考虑具有可接受毒性的新兴药物，这些因素不仅包括暗示其在癌症免疫肿瘤学中作用的证据的强度，还包括其在临床需求领域的表达频率现有代理商服务不佳。尽管这些药物中的许多可能最终无法在不断增长的抗癌免疫肿瘤药武器库中找到一席之地，但是正在研究的途径如此之多，而且早期数据如此有希望，以至于可能会出现几种真正有效的新治疗策略。