细胞免疫治疗中靶向代谢改善T细胞对癌症的反应

　　免疫疗法被设计为触发T细胞介导的癌细胞破坏，这是癌症对现有治疗有抵抗力的患者的一种治疗选择。从患者中分离出肿瘤特异性T细胞，进行体外培养，然后转移，并且这些步骤中的每一个都提供了进行代谢干预的机会，以生成强大而持久的针对癌症抗原的T细胞群。
　　 出国看病服务机构认为，关于离体分离，一种有前途的策略是根据其线粒体膜电位分离治疗性T细胞。高或低线粒体膜电位的细胞的选择基于亲脂性阳离子染料四甲基罗丹明甲酯的摄取。在体外启动期间根据低线粒体膜电位进行分选的T细胞具有改善的代谢适应性的特征，并且这些细胞的转移与优越的长期体内持久性和根除已建立的肿瘤有关。可以将代谢改善的细胞分类应用于CD8和CD4T细胞，潜在地广泛应用于基于T细胞转移的疗法来治疗癌症。
　　 产生抗肿瘤T细胞的方案基于体外培养和扩增，为输注患者之前的代谢干预提供了机会。产生肿瘤特异性T细胞的一个关键点是促进效应子功能还是产生长寿命记忆T细胞的能力。糖酵解代谢程序与效应细胞因子如干扰素-ｙ的早期增殖和克隆扩增及产生有关。另一方面，线粒体的氧化代谢与记忆克隆的产生有关。在黑色素瘤的小鼠模型中，T细胞的过继转移在体外引发在己糖激酶抑制剂2-脱氧葡萄糖的存在下抑制糖酵解，显示出增强的抗肿瘤活性与记忆T细胞的产生有关。同样，抑制丝氨酸-苏氨酸激酶可改善记忆T细胞反应并导致有效的抗肿瘤活性。嵌合抗原受体T细胞疗法细胞的代谢操作与不同的分化程序和寿命有关。在嵌合抗原受体结构中包含4-1BB共受体信号传导域与备用呼吸能力增强，氧化代谢和线粒体生物发生有关。这导致具有中央记忆表型，更长的持久性和寿命的T细胞的生长。相反，在嵌合抗原受体结构中包含CD28共受体信号传导域与糖酵解代谢和低氧化代谢有关。这导致显着的效应子记忆表型，并降低了持久性和寿命。小分子Mdivi-1可以体外靶向线粒体更新，以促进线粒体融合并抑制裂变，从而在转移后增强抗肿瘤反应。c-Myc信号传导与T细胞糖酵解代谢的激活有关，用BRD抑制剂JQ1进行培养可提高T细胞寿命和体内抗肿瘤活性。
　　 T细胞培养基可以补充生长因子和营养以增加分解代谢。T细胞在补充了ｙ链细胞因子白细胞介素-15和白细胞介素-21的培养基中的扩增导致减少的T细胞分化和抗肿瘤活性的提高。改善T细胞用于免疫疗法的代谢适应性的另一种方法是在补充有1-精氨酸的培养基中T细胞的体外扩增。激活后，人原初幼稚T细胞的细胞内1-精氨酸浓度降低。高l的培养条件-精氨酸减少了糖酵解的使用并增加了线粒体的氧化磷酸化。这与具有中枢记忆表型的T细胞的产生有关，并在小鼠体内转移时提高了存活率和抗肿瘤活性。
　　 最后，代谢可以被调制我以增强抗肿瘤T细胞效能或创造更营养环境或两者。确实，减少肿瘤负担和改变癌细胞代谢可以有助于创造条件，更好地支持体外武装T细胞的有效性和存活。合理地，葡萄糖摄取是代谢癌症治疗的主要目标之一。例如STF-31，的抑制剂葡萄糖转运蛋白，显示出消除肾细胞癌的细胞，强烈地依赖于糖酵解为能量生产。小分子WZB117，另一种葡萄糖转运蛋白抑制剂，通过葡萄糖剥夺样机制在体外和体内抑制肺癌和乳腺癌细胞的生长。此外，全身性WZB117给药抑制了皮下胰腺癌干细胞植入后的肿瘤发生，而不会在治疗的裸鼠中引起明显的不良事件。葡萄糖转运蛋白的抑制可影响效应T细胞，如2-脱氧葡萄糖治疗所示，可潜在改善抗肿瘤T细胞反应。另一种潜在的策略是使用雷帕霉素信号抑制剂，例如免疫抑制药物雷帕霉素或其类似物会破坏与癌症代谢重编程有关的基因表达程序。依维莫司，一种雷帕霉素类似物，特异性抑制雷帕霉素C1，目前被用作转移性肾细胞癌的标准治疗方法。雷帕霉素还可以抑制谷氨酰胺分解代谢。最近已经证明，雷帕霉素C1通过激活谷氨酸脱氢酶并刺激谷氨酰胺线粒体摄取来支持谷氨酰胺分解。此外，雷帕霉素的给药被证明有利于记忆样T细胞的产生。二甲双胍是治疗II型糖尿病的常用药物，也具有潜在的抗肿瘤作用，因此已在针对癌症患者的临床试验中进行了测试。已经证明二甲双胍在小鼠内皮内注射高免疫原性肿瘤细胞后可诱导体内肿瘤消退。这是由药物对肿瘤浸润的CD8T细胞的直接作用介导的。二甲双胍可防止细胞凋亡CD8肿瘤浸润淋巴细胞s的消耗和耗尽，并增加肿瘤组织中效应记忆T细胞的数量。此外，二甲双胍通过AMPK激活抑制乙酰辅酶A羧化酶并促进脂肪酸氧化。作为线粒体复合物抑制剂，二甲双胍还可以减少肿瘤的耗氧量和缺氧。这为程序性死亡受体封锁免疫疗法产生了更宽松的肿瘤微环境。在小鼠中，两种疗法的结合会阻碍癌症的发展，并增加肿瘤浸润淋巴细胞激活和效应子功能。抗程序性死亡受体L治疗被证明可降低癌症中的糖酵解活性，从而导致浸润T细胞的竞争环境降低。最近的一篇论文表明，在临床前模型中，肿瘤微环境中的代谢限制会影响抗肿瘤T细胞的效应子功能。在该模型中，使用PPARα抑制剂非诺贝特诱导T细胞参与脂肪酸分解代谢，从而重新获得T细胞效应子功能。有趣的是，针对PPARα的几种药物已获得批准用于其他适应症，例如吉非贝齐可用于该策略的可能临床翻译。
　　 癌症细胞免疫治疗中一个相对较新的领域是基于使用CRISPR-Cas9技术对原代T细胞进行基因修饰的可能性，该技术已经证明了其可行性。特别是，专家在人类原代T细胞中使用CRISPR-Cas9敲除了程序性死亡受体基因，从而增强了其对黑素瘤肿瘤细胞系的细胞毒性。这种策略为通过基因编辑靶向代谢途径提供了机会。
　　 T细胞的活化，增殖和持久性依赖于支持这些过程的能量和生物合成需求的能力，从而使T细胞代谢成为药物和生物学的潜在靶标。有趣的是，这些途径的选择性靶向也可能影响肿瘤的生长。对定义T细胞代谢的兴趣日益浓厚，正在迅速提供有关如何通过代谢操纵免疫应答的新信息。通过将癌细胞和T细胞代谢的信息与新药和生物学的发展相结合，研究人员可以开发旨在改善癌症免疫疗法的新治疗策略。