尿路上皮癌个性化免疫治疗

　　在使用阿特珠单抗和纳武单抗的II期试验中，程序性死亡配体阳性尿路上皮癌患者观察到总生存期数值更高，但派姆单抗存在矛盾的结果。最新数据表明，程序性死亡配体依赖于发现稳定表面程序性死亡配体表达的分子来有效地执行其免疫抑制作用。稳定表面程序性死亡配体表达的分子阻滞重新激活了效应T细胞，可能代表靶向程序性死亡受体或程序性死亡配体轴的新策略。除了对程序性死亡配体调控的了解有限之外，程序性死亡配体分析的可变性以及表达的时空动态还解释了程序性死亡配体作为单一分析物生物标志物的弱点，以及需要一种全面的多参数方法。
　　 除了程序性死亡受体或程序性死亡配体，在转移性尿路上皮癌中还研究了许多其他免疫检查点。如黑色素瘤所示，将抗程序性死亡配体与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白治疗相结合可能比单独使用抗程序性死亡受体或程序性死亡配体诱导更高的应答率。在临床试验中研究的其他有趣靶标包括T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域3，具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体，淋巴细胞激活基因。这些检查点可以在基线表达，也可以由针对程序性死亡受体或程序性死亡配体的治疗诱导，表明获得性耐药。抗淋巴细胞激活基因的最新数据表明，抗程序性死亡受体难治性黑素瘤患者对抗程序性死亡受体或淋巴细胞激活基因联合疗法的响应率为16％。在肿瘤内免疫细胞上具有淋巴细胞激活基因阳性的患者中观察到更高的应答率，这表明淋巴细胞激活基因的表达可能是抗程序性死亡受体治疗的耐药机制。如临床前模型所述在先前对抗程序性死亡受体单药疗法有反应的患者中，淋巴细胞激活基因上调可能是获得性耐药的机制。与通过抑制性检查点的上调获得的抗药性模型明显矛盾的是，治疗中活检的基因表达分析显示，抗程序性死亡治疗后免疫检查点的表达增加，特别是在响应者中。自然杀伤G2A是由结合HLA-E的T细胞和自然杀伤细胞表达的抑制性受体，通常被肿瘤用于逃避免疫监视。在早期临床试验中引入抗自然杀伤引入了同时激活效应细胞和扩大抗肿瘤反应的策略。测试组合免疫疗法和针对多种效应细胞的策略的研究有望增加免疫疗法的反应。
　　 迄今为止，关于免疫疗法反应预测的大多数数据都集中在肿瘤内特征上。尽管注意力很少，但患者血液的可及性使基于血液的生物标记物成为一种有吸引力的方法，可能有助于选择患者进行免疫治疗。一项对伊匹单抗治疗的720例转移性黑色素瘤患者的回顾性研究表明，绝对中性粒细胞水平的提高显着降低了总生存期和无进展生存期。黑色素瘤中高CD4/CD8淋巴细胞计数与抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白治疗后存活率提高相关，而淋巴细胞计数降低与预后不良相关。黑色素瘤患者的其他几项与免疫状态相关的生物标志物均与依匹莫单抗反应相关，包括较高的绝对嗜酸性粒细胞计数，增强的外周T细胞水平和较高的基线外周FoxP3调节T细胞计数。
　　 在尿路上皮癌中，有关一般免疫状态的数据很少。中性粒细胞与淋巴细胞之比似乎是尿路上皮癌的预后指标。最近的初步分析表明，在尿路上皮癌患者中使用度伐单抗治疗后，低中性粒细胞与淋巴细胞之比和高白蛋白与肿瘤缩小和总生存期升高有关。其他不良预后临床参数，例如低基线表现状态或存在骨或肝转移，是预后不良和对尿路上皮癌中引入检查点封锁缺乏反应的指标。有趣的是，一部分研究人员最近显示，循环骨髓来源的抑制细胞的基线水平较低在Checkmate275纳武单抗的转移性尿路上皮癌检验中，骨髓祖细胞与较长的总生存期相关。此外，在膀胱切除术中，外周血骨髓祖细胞与病理分期呈负相关，最明显的是接受新辅助化疗治疗的患者。未来的研究将揭示来自预处理和治疗中血液的复合生物标志物在尿路上皮癌中是否具有生物标志物的潜力，从而加强免疫图框架并增进出国看病服务机构对抗肿瘤反应的了解，从而最终预测临床反应。
　　 可溶性免疫抑制因子可以产生敌对和免疫抑制的肿瘤免疫微环境。免疫抑制性细胞因子通常由肿瘤细胞，循环调节性T细胞，骨髓祖细胞或成纤维细胞释放，并且是抵抗性肿瘤中T细胞衰竭的关键调节剂。升高的白介素-10可以通过促进调节T细胞极化和增强程序性死亡配体在树突状细胞和肿瘤相关巨噬细胞上的表达来诱导免疫抑制，从而导致程序性死亡配体介导的T细胞衰竭。在尿路上皮癌中，高级别肿瘤的血清白介素-10水平高于低级别肿瘤，而更高的白介素-10尿液水平与无复发生存率相关。
　　 转化生长因子在血管生成和免疫抑制中起重要作用。最近的数据表明，转化生长因子可通过下调功能性效应蛋白直接损害CD8T细胞功能，高转化生长因子水平被证明是可切除肌肉预后不良的指标。在对IMvigor210研究的深入分析中，对成纤维细胞特别是免疫排斥肿瘤患者的成纤维细胞中，对阿特珠单抗的无反应性与转化生长因子信号传导有关。在表现出免疫排斥表型的小鼠模型中，抗转化生长因子加抗程序性死亡配体的治疗降低了基质细胞中的转化生长因子信号传导，增强了肿瘤内T细胞的运输并诱导了T细胞介导的肿瘤排斥。
　　 腺苷也会损害T细胞功能。腺苷与T细胞上的A2A受体结合并抑制T细胞增殖和溶细胞功能，同时还已知通过A2B信号在肿瘤细胞上促进转移。此外，CD73可将AMP转换为腺苷，并被认为是尿路上皮癌预后不良的指标。有趣的是，与程序性死亡配体或CD73-肿瘤相比，程序性死亡配体-CD73肿瘤的T白介素更低，这表明CD73可能在排除T细胞和促进免疫性沙漠肿瘤中发挥作用。
　　 肿瘤细胞损害T细胞功能的另一种机制是血管内皮生长因子的分泌。血管内皮生长因子促进肿瘤血管生成，直接损害T细胞功能，并促进尿路上皮癌中的肿瘤进展。雷米珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子受体2的抗体，在二线尿路上皮癌中加入多西他赛后，其无进展生存期改善。在肾脏和肺癌中，阿特珠单抗联合贝伐单抗在转移性患者中显示出临床获益，目前正在对晚期尿路上皮癌患者进行研究。最近的研究表明，炎性肿瘤的特征在于环氧合酶，前列腺素E2和白介素-6的高表达，它们以其免疫抑制能力而闻名。特别是，白介素-6刺激肝细胞合成C反应蛋白，因此将C反应蛋白标记为免疫抑制肿瘤的替代物。回顾性分析88例放化疗治疗的肌层浸润性膀胱癌患者，发现治疗前C反应蛋白升高预示不良预后。尚无研究将C反应蛋白水平与尿路上皮癌中引入检查点封锁的临床结果联系起来。
　　 最近，一些人发表了关于癌症代谢特征的评论，描述了肿瘤细胞和免疫细胞之间的代谢相互作用是可以通过癌症疗法重新教育的动态系统。高能量需求和抗肿瘤免疫力驱使肿瘤细胞，粒细胞高度表达乳酸脱氢酶，吲哚胺2,3-二加氧酶1，环氧合酶，葡萄糖转运蛋白，谷氨酰胺酶，精氨酸酶和氧化磷酸化。结果，肿瘤免疫微环境中耗尽了有效T细胞功能的必需燃料，例如葡萄糖和氨基酸，从而损害了抗肿瘤T细胞功能。此外，乳酸和其他代谢产物，例如犬尿氨酸和前列腺素E2进一步削弱了抗肿瘤T细胞功能。IDO1是一种将色氨酸转化为犬尿氨酸的酶，经常被肿瘤上调以耗尽抗肿瘤T细胞。在膀胱癌组织中，IDO1在57％的病例中表达，而在健康膀胱组织中，只有18％的IDO1表达。IDO1高表达与膀胱癌的组织学分级差和临床结果差有关。在鼠类膀胱癌模型中，IDO1靶向siRNA，从而增强了抗肿瘤免疫力。最近在单臂研究中与抗程序性死亡受体结合进行了测试，并显示出对转移性尿路上皮癌的疗效。但是，最近关于黑色素瘤的随机数据未能显示出依帕卡司他的益处，这使这种策略在未选患者中的有效性令人怀疑。失败的原因可能包括缺乏合适的生物标记物来选择患者。尽管在黑色素瘤中总生存期tat试验阴性，但根据单臂试验中的疗效信号和临床前原理，在尿路上皮癌中正在进行抗IDO1与引入检查点封锁组合试验的随机试验。
　　 近年来，已经提出了几种用于免疫疗法应答的生物标记。但是，这些生物标志物还没有准备好纳入临床实践。用于生物标志物分析的组织获取是异类的并且在先前的治疗中存在差异。必须在前瞻性试验中收集更均匀的组织，并将这种偏见纳入生物标志物的解释中。此外，某些生物标志物可能比其他生物标志物更具活力，应予以密切监测。尿路上皮癌免疫图提供了一个不断发展的理论框架，该框架结合了应在临床研究中进行测量和验证的多维候选生物标志物，最终为临床决策提供了依据。