免疫治疗治疗前列腺癌

　　前列腺癌仍然是死亡的男性在美国中的第二最常见的原因，另外估计15891案件是转移性前列腺癌。尽管有6种被批准的转移性去势抵抗性前列腺癌治疗于初期阶段。
　　 利用免疫系统治疗癌症已经成为现代肿瘤治疗的基石，在过去的二十年中发展迅速。在2000年，相关科学家证明了抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原联合治疗和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子联合治疗的转基因小鼠的前列腺肿瘤具有免疫反应表达疫苗，并且在黑色素瘤模型中也看到了相似的令人印象深刻的结果。基于此，抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原单克隆抗体在转移性黑色素瘤患者具有生存获益后，于2011年最终成为首个获得批准的检查点抑制剂免疫治疗药物。自那时以来，抗程序性死亡受体关卡抑制剂和抗程序性死亡配体的检查点抑制剂已被批准在多个恶性肿瘤使用。尽管取得了这些重要的进步，但前列腺癌患者仍未像黑素瘤和尿路上皮癌等“免疫应答性更高”的癌症受益。前列腺癌在历史上被认为是很大程度上免疫“冷”肿瘤通常具有较低的肿瘤突变负担比其它肿瘤类型。其他文章对前列腺癌免疫环境和肿瘤微环境的复杂性进行了综述，出国看病服务机构对这种生物学的理解对于推进前列腺癌免疫疗法领域至关重要。在这里，出国看病服务机构将重点介绍前列腺癌过去基于疫苗和检查点抑制剂的治疗方式，以及这两种方式中出现的新兴治疗方法。
　　 西普鲁塞是一种治疗性癌症疫苗，由自体抗原呈递细胞组成，并用PA2024蛋白，前列腺酸磷酸酶和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的重组融合蛋白刺激。几个随机，安慰剂对照试验曾建议存活益处，但对无进展生存期没有明确的效果。2010年，一些科学家对512名转移性去势抵抗性前列腺癌男性进行了3期冲击试验，以2：1方式随机接受西普鲁塞或安慰剂。该研究达到了总生存期的主要终点，西普鲁塞组的中位生存期为25.8个月，而对照组为21.7个月，改善了4.1个月。但是，未观察到疾病进展或前列腺特异抗原反应的时间差异，只有2.6％的患者前列腺特异抗原下降50％或更大。但是，基于观察到的生存获益，西普鲁塞在2010年获得批准。重要的是，这是批准的首个针对任何癌症类型的细胞治疗疫苗，标志着癌症细胞免疫治疗领域的重要里程碑。对冲击试验的回顾性分析按前列腺特异抗原水平对患者进行了分层，发现最低四分位数的患者总生存期较安慰剂改善了13个月，而最高四分位数的差异仅为2.8个月。最近，相关工作人员对西普鲁塞治疗的336例转移性去势抵抗性前列腺癌患者进行了回顾性分析。有趣的是，有44位患者的一部分表现出前列腺特异抗原稳定和长期疾病控制，其中79％的患者存活了36个月，平均中位时间为17.8个月。与白人相比，非洲裔美国人患者的比例呈上升趋势。对一项前瞻性注册表试验的其他分析发现，非洲裔美国人患者的中位总生存期明显高于匹配的白种人。在多变量分析中，非洲裔美国人族也成为较长总生存期的独立预测因子。综上所述，这些提示患者选择和宿主因素可能是优化对西普鲁塞反应的关键。
　　 一项对西普鲁塞进行或不进行敏化放射治疗的随机II期试验，在无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，对高达30单位的单个转移部位给药，并未增强对疫苗治疗的体液和细胞反应。几项临床试验还评估了西普鲁塞在前列腺癌治疗过程中的使用情况。在计划性前列腺癌根治术之前对局部前列腺癌男性进行新辅助治疗西普鲁塞的多中心II期试验中，42例患者中有37例接受了三种西普鲁塞治疗。发现接受计划性前列腺癌根治术的所有37名患者均具有外周免疫反应和免疫浸润。CD3，CD4FOXP3和CD8T细胞浸润在西普鲁塞治疗患者的计划性前列腺癌根治术组织中很明显，并且主要集中在肿瘤界面。在接受治疗的患者的肿瘤界面上，近一半的CD3T淋巴细胞表达了程序性死亡受体。
　　 另一项试验是西普鲁塞的一项正在进行的，随机化的，III期开放标签临床试验，用于接受前列腺癌1-3级新诊断，预期寿命大于10岁的积极监测的积极监测患者年份。患者以2：1的方式随机分组接受西普鲁塞或接受主动监测的护理标准。主要目标是评估在随机分组后3年进行主动监测的前列腺癌受试者中西普鲁塞在将组织病理学分类降低至更高的Gleason评分方面的功效。鉴于较高级别的前列腺癌患者发生远处转移和与前列腺癌相关的死亡的风险不断增加，这种努力对这个患者人群具有价值。
　　 迄今为止，鉴于疫苗单一疗法在前列腺癌中的疗效相对有限，一种新兴的治疗方法是将疫苗与细胞因子疗法相结合。白介素是T细胞的稳态生长因子，能够诱导增殖，维持T细胞反应性以及预防和逆转T细胞无反应性。目前正在进行2期随机对照临床试验，其中无症状或症状轻微的转移性去势抵抗性前列腺癌患者在标准西普鲁塞给药后被随机分配接受一种重组糖基化人白细胞介素7。这项研究的主要目的是确定重组糖基化人白细胞介素7给药是否增加疫苗诱导的针对西普鲁塞融合蛋白疫苗构建物前列腺酸磷酸酶-粒细胞巨噬细胞集落刺激因子的抗原特异性T细胞免疫应答。与对照组相比，患者在完成西普鲁塞治疗后3至7天内接受了重组糖基化人白细胞介素7治疗。该试验已完成应计项目，初步结果显示重组糖基化人白细胞介素7与对照组相比可诱导T细胞显着扩增。
　　 这种组合试验是提高这种已经批准的治疗性疫苗功效的重要步骤；西普鲁塞在前列腺癌免疫治疗研究中有潜力作为重要的骨干。
　　 另一种基于疫苗的策略集中在使用减毒细菌菌株的疗法可诱导抗原特异性T细胞应答，并已显示出在前列腺癌的临床前模型显著抗肿瘤功效。ADXS31-142是减毒活单核细胞增生性李斯特菌基因编码的溶血素蛋白靶向前列腺特异抗原并分泌的抗原-佐剂融合蛋白。临床前鼠模型表明，单核细胞增生性李斯特菌基因编码的溶血素蛋白与抗程序性死亡受体抗体联用可抑制程序性死亡受体的相互作用，从而抑制肿瘤的生长并延长治疗动物的生存期。目前正在1/2期临床试验对该方法进行评估，在该试验中，患有转移性去势抵抗性前列腺癌的患者可以单独接受溶血素蛋白或与派姆单抗联合治疗。该试验的第1阶段部分的主要终点是安全性，以不良事件的发生频率衡量；次要结果指标是根据无进展生存期。最近发表的初步结果显示，接受单一疗法的患者和接受联合疗法的患者基线后前列腺特异抗原降低，其中22％的联合患者前列腺特异抗原降低大于50相对于基线的百分比。这些数据支持在制定疫苗策略时抑制检查点的额外好处。