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激素替代疗法对绝经前乳腺癌的影响

激素替代疗法对绝经前乳腺癌的影响

  乳腺癌最常影响绝经后妇女,只有20%的病例发生在50岁以下的妇女中。然而,年轻患者的肿瘤更具侵略性,通常预后较差。40岁以下的女性有较低的5年癌症特异性生存率,在35岁以下的女性有局部和系统更高的总体复发率。与65岁以上的女性相比,年轻女性通常表现出更具侵略性,更高等级和更严重的疾病,更大的肿瘤以及更多的淋巴结受累。此外,三阴性乳腺癌,其与远处复发和死亡的可能性增加相关联的更常见于妇女<40岁。实际上,根据国家癌症数据库对38,813例病例的分析,年龄在50岁以下的女性中有TNBC占16.7%,而年龄在50岁以上的女性中则有11.9%。最后,在新诊断的乳腺癌患者中,只有不到10%的女性患有BRCA1/2突变。然而,在年龄小于40岁的TNBC妇女中,高达37%的人携带BRCA1/2突变。由于起源于年轻女性的乳腺癌的侵略性和生物学组成,这些患者大多数接受辅助化疗。尽管存在多种化疗方案,但基于蒽环素的方案可显着降低复发率和死亡率。虽然辅助化疗改善总体死亡率,它是细胞毒性至卵巢,导致20%的女性-80%经历卵巢功能不全与卵巢早衰。妇女可能会遇到与卵巢雌激素生成低有关的症状,例如血管舒缩症状,骨密度降低,情绪波动以及认知和性欲改变。重要的是,患有更年期提前的妇女生活质量下降。
   已经评估乳腺癌幸存者中的激素替代疗法来缓解更年期症状,但结果相矛盾。经过2.1年的中位随访,HABITS试验发现,HRT幸存者中乳腺癌复发的风险增加。这一发现得到了LIBERATE试验的支持,该试验表明替勃龙与安慰剂相比,幸存者中乳腺癌复发的风险更高。相比之下,斯德哥尔摩研究的中位随访时间为4.1年,发现BC幸存者的复发与HRT使用之间没有关联。在这些研究的亚组分析,证明在其中乳腺癌复发没有显著差异雌激素受体阴性的肿瘤。但是,这些研究没有能力确定这些事后分析中的任何重大差异。在绝经前乳腺癌幸存者中,鉴于雌激素受体阴性肿瘤的发生率较高,HRT促进乳腺癌复发的潜力可能会有所不同。此外,鉴于化疗可能导致更年期及其后对生活质量的负面影响,HRT可能在这一人群中发挥最大的作用。这项系统评价旨在评估HRT对绝经前乳腺癌幸存者,尤其是雌激素受体阴性肿瘤幸存者的肿瘤学影响。
   出国看病网已将出国看病网的协议注册到国际系统评价预期登记册,其注册号为CRD42016041877。从这些数据库开始到2016年6月,出国看病网使用医学主题词术语激素替代疗法,潮热,乳腺肿瘤和幸存者对Medline,EMBASE和CINAHL进行了数据库搜索。第二个图书馆员使用“电子搜索策略的同行评审”清单进行了同行评审。进行纳入研究和相关评论的扫描,以确保文献饱和。出国看病网纳入随机对照试验,对照试验,准实验研究和观察性研究,比较HRT与未接受HRT的乳腺癌幸存者的复发率,该研究样本中包括绝经前女性。不符合这些标准的文章被排除在外。如果这些结果未在已发表的手稿中报告,请与作者联系以获得更多数据。在对资格标准进行试点测试之后,由三名独立审核者一式两份地对引用进行了资格审查。标题和摘要的1级筛选确定了所有可能相关的引用,2级筛选以全文方式评估了这些引用以最终纳入。评论者之间的不一致由第三方解决。两位作者并行地从每个纳入的研究中独立提取数据。提取有关研究特征,患者人口统计学,肿瘤特征,乳腺癌治疗,更年期状况,BC诊断前接受HRT的受试者人数,治疗细节和肿瘤学结局的数据。由于论文内容广泛,因此并非所有变量都可以输入数据。使用Cochrane协作工具进行随机对照试验,并使用纽卡斯尔-渥太华质量评估量表进行观察研究,以评估质量。由于大多数乳腺癌的复发均在此时间段内发生,因此对足够的样本进行的随访被描述为持续超过初始诊断5年。对于观察性研究,针对每项研究计算了HRT使用者和非使用者的复发率的相对风险和95%置信区间。使用Mantel-Haenszel方法,将随机效应模型用于评估观察研究的组合RR。鉴于出国看病网只有一项RCT包含在本评价中,因此无法计算RCT的汇总估算。此外,鉴于研究设计的差异以及观察性研究和随机研究之间存在偏倚的可能性,出国看病网没有将这些研究类型汇总在一起。
   删除重复项后,仍保留9445个研究。通过手动搜索已识别数据集中的参考文献,发现了七项其他研究。因此,出国看病网筛选了9452项研究。筛选标题和摘要后,仍需进行80篇全文筛选研究,而在进行全文筛选之后仍需进行32篇研究,研究包括绝经前妇女在内的乳腺癌幸存者中的HRT在研究样本中。经过全文审查后,与29篇论文的作者取得联系,以获取有关50岁以下女性和50岁以上女性子集结局数据的更多信息。只有两名作者能够提供有关50岁以下女性的更多信息。最终四篇论文满足出国看病网的纳入标准,被列入本次审查:一个随机对照试验,两名同伙准和一个回顾性队列。总共对3477名受试者进行了分析,平均中位随访时间为65个月。乳腺癌诊断的平均年龄为48岁。大多数诊断为I期和II期癌症。大多数癌症是雌激素受体阳性的。激素受体状态报告为雌激素受体阳性乳腺癌的数量和孕激素受体阳性乳腺癌的数量,限制癌症均为雌激素和孕激素阳性,或雌激素和孕激素阴性的重叠程度的分析。激素替代治疗方案因研究而异。其中三项研究每天口服2.5mg雌二醇作为干预措施。每日口服替勃龙2.5mg,一种选择性的雌激素受体调节剂。在使用雌二醇的研究中,未经子宫切除的妇女还服用孕甾醇去甲肾上腺素醋酸酯。他的干预组每天服用10毫克甲氧孕酮。口服,透皮HRT的给药方式也不同和注射路线。四项研究的平均治疗时间为2.57年。
   总结偏差评估的风险。总体而言,纳入研究的偏倚风险较低。然而,由于治疗组中乳腺癌过度复发的趋势,所包括的随机对照试验被提前终止,从而有可能高估了治疗效果。没有观察性研究描述他们如何验证暴露。一项研究没有描述如何评估复发。两项研究缺乏一个中位随访至少5年的。一项研究仅涉及从一个地点招募,加强选择偏见。
   在早期停药时,LIBERATE试验显示服用替勃龙与安慰剂的乳腺癌幸存者发生任何乳腺癌复发的风险均显着增加。40-49岁年龄组的女性复发风险最高HR1.56,其次是50-59岁女性一种。与雌激素受体阳性肿瘤相比,在所有年龄段雌激素受体阴性肿瘤的妇女中,复发率均无显着差异。没有按年龄分层的受体状态报告复发率。三项观察性研究评估了诊断为<50岁的女性所报告的局部和远处乳腺癌复发情况。两项队列研究发现,接受HRT治疗的<50岁女性与未接受HRT治疗的50岁以下女性相比,复发率较低。其余研究观察到相反的情况,HRT<50的女性的复发率高于没有HRT的<50的女性。大多数复发是在患有雌激素受体阳性癌症的女性中观察到的。所有三项观察性研究均观察到接受HRT的女性低于未接受HRT的女性。对于≥50岁的女性,HRT治疗组的复发率和死亡率均低于非HRT组。
   乳腺癌年轻女性中由治疗引起的更年期的影响和管理是一个重要的生存问题。尽管如此,研究表明,指导临床医生治疗这一独特人群的数据非常有限。在本评价中,特别关注于50岁以下的乳腺癌幸存者,随机数据与观察数据之间存在矛盾的结果。LIBERATERCT报告说,使用HRT的年轻女性复发风险增加,而观察性研究表明,HRT和非HRT使用者的复发风险无差异。尽管缺乏专门针对年轻女性的报道数据,但斯德哥尔摩试验报告的结果与观察性研究相似;乳腺癌治疗后接受HRT的妇女的复发率较低。该试验的作者推测,与其他RCT相比,斯德哥尔摩试验中较低的孕激素暴露水平或HRT给药时间的差异可能是导致其结果不同的原因。相反,包括与习惯审判沿着这条评论中解放审判都报告HRT复发的风险增加,并且在发现之后就停止了。然而,尽管HABITS试验包括了绝经前妇女,但并未按年龄对复发率进行分层,因此无法对该人群进行单独分析。这似乎在所有三个随机对照试验一致然而是的妇女缺乏与HRT的风险增加的建议,雌激素受体阴性肿瘤。不幸的是,出国看病网无法收集足够的研究水平数据来比较荷尔蒙受体阴性肿瘤亚型的年轻女性的复发率。先前的一项针对所有年龄段的乳腺癌幸存者的HRT研究的系统评价报道了8项观察性研究,涉及3710例患者。平均年龄为59岁,随访时间为57个月。使用HRT合并的相对复发风险为0.64,显示出对乳腺癌幸存者具有保护作用。当汇总LIBERATE和HABITS试验的445例患者,平均年龄55.5岁,随访25个月时,两个RCT的复发率RR为3.41。
   目前尚不清楚为什么观察研究和随机试验显示出矛盾的结果,但是必须考虑观察研究设计固有的偏见。在观察研究中,对于HRT风险较低的女性的选择非常重要。此外,观察性研究中女性随访的挑战可能会导致失访的偏见。此外,不能排除报告偏倚,因为可能更倾向于报道具有良好结果的研究。此外,LIBERATE和HABITS试验均已提前终止,这可能导致对治疗效果的高估。但是,通过限制选择偏倚和混杂变量的影响,随机对照试验对乳腺癌幸存者中的HRT安全性进行了最佳评估。这项研究受到提供有关该特定女性亚组数据的少数研究的进一步限制。尽管许多研究调查了乳腺癌幸存者使用HRT后的复发率,但很少有研究报告按年龄分类的结果。当联系以获取更多信息时,低响应率以及自原始研究出版物发表以来的漫长时间导致成功率有限。最后,由于雌激素/孕激素受体状态报告了肿瘤亚型,因此出国看病网无法分析三阴性肿瘤类型中HRT的风险。这篇综述总结了在年轻乳腺癌幸存者中使用HRT的最佳可用证据。尽管观察性试验和随机试验之间的证据矛盾,但在雌激素受体阳性乳腺癌的年轻女性中,应谨慎使用HRT。在患有三阴性肿瘤的年轻女性中,数据过于有限,无法评论,但可能更安全。有必要进行进一步的研究来调查乳腺癌幸存者中HRT与复发率之间的关系,并分别分析诊断为<50岁的女性和≥50岁且包含肿瘤亚型的女性的结果。

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