他汀类药物针对乳腺癌癌症复发

　　乳腺癌是美国女性中最常见的癌症，在女性中与癌症相关的死亡中占很大比例。他汀类药物是常用处方药，主要用于治疗高脂血症和心血管疾病。它们通过抑制HMGCoA还原酶降低血液中的胆固醇水平。但是，他汀类药物也具有其他特性，包括促凋亡，抗侵袭和抗增殖作用。如最近的荟萃分析所示，他汀类药物与几种癌症的存活率提高相关。临床前研究表明，亲脂性他汀类药物在体外和鼠类乳腺癌模型中均对乳腺癌细胞具有直接抑制作用。机会试验的数据表明，他汀类药物在围手术期接受他汀类药物治疗的患者在围手术期接受了类似的发现，此外，他汀类药物对表达高水平HMGCoA还原酶的肿瘤具有优先作用。该酶在乳腺癌细胞中的表达先前已被发现具有预后意义。流行病学研究的大量证据描述他汀类药物的使用与乳腺癌患者预后之间的关系。因此，出国看病网对现有文献进行了系统回顾，以更好地确定这种效果。
　　 该系统评价是根据《Cochrane手册》提供的指导进行的，并根据《流行病学观察性研究的荟萃分析指南》进行报道。从开始到2015年11月，对MEDLINE和Embase电子数据库进行系统搜索，以鉴定描述他汀类药物的使用与乳腺癌患者生存之间关系的研究。在搜索中使用了自由文本词和MeSH术语以及布尔运算符。搜索中发现的所有研究的标题和摘要均由两名评价者分别进行了评价，以排除未回答感兴趣的研究问题的研究。然后检查其余文章的全文，以确定它们是否包含所寻求的信息。所有检索到的文章的参考文献清单均经过单独检查，以查找其他相关研究。出国看病网纳入符合以下纳入标准的观察性研究：明确定义一组女性且患有乳腺癌的患者；ii。明确定义他汀类药物的使用并明确他汀类药物的使用在诊断后，iii。比较他汀类药物使用者与非使用者的生存率，以及iv。报告的危险比或五年生存率可用于前面所述的比较。不符合纳入标准的研究被排除在外。出国看病网没有根据语言，出版物类型或研究样本量排除研究。当面对涉及同一研究人群的多项研究时，出国看病网选择最全面和最新的研究。研究选择中的冲突通过协商一致解决，并在需要时与第三作者协商。两名独立的审阅者使用预定义的标准化数据提取表从所选研究中提取了数据。这包括研究的作者，发表的年份，进行研究的国家，总样本量，包括的癌症患者分期，他汀类药物的使用定义，中位随访以及为报告治疗效果而调整的变量。他汀类药物。在比较关注度和报告的危险比的研究中，危险比包括在荟萃分析中。如果有的话，非转移性乳腺癌结局的危险比优先于全阶段乳腺癌。如果未报告这些风险，则提取经过阶段调整的风险比并将其用于荟萃分析。鉴于癌症复发不是常见的结局，每位纳入研究的质量由两位作者分别使用纽卡斯尔-渥太华量表进行评估。根据选择的研究组，研究组的可比性，结果评估和随访的充分性，对纳入荟萃分析的每项研究的质量进行评估。根据得分将研究分为低，中和高质量。
　　 感兴趣的结果是总体生存期/OS，癌症特异性生存/CSS和无复发生存期乳腺癌患者中使用他汀类药物的情况。尽管确定这些结果的方式因研究而异，但为简化起见，这些结果被认为是等效的，并在荟萃分析中汇总在一起。使用随机效应模型合成了具有置信区间的摘要危险比。在进行这项荟萃分析时，还应根据研究地点计划进行亚组分析和后续行动是否充分。这样做是为了确定使用他汀类药物的益处是否仅限于特定类型的他汀类药物或特定人群。当分别报告每种他汀类药物的数据时，通过结合亲脂性他汀类药物和亲水性他汀类药物的个体危险比来评估综合统计量。进行敏感性分析，以确定是否通过排除会议摘要或将分析局限于非转移性乳腺癌或针对癌症分期和治疗进行了调整的研究来改变荟萃分析的结果。纳入研究之间的异质性是使用不一致指数进行估算的。异质性分别为<30％，30％–50％，50％–75％和>75％，分别为低，中度，实质和相当大的异质性。还利用研究报告的五年复发率来估计他汀类药物使用者复发的风险差异。这用于计算五年期RFS所需的治疗数量。荟萃分析和图表的所有计算均使用ReviewManager进行。出国看病网没有对发表偏倚进行正式的统计检验，因为由于统计能力有限，在少数研究的荟萃分析中不建议这样做。
　　 通过搜索MEDLINE和Embase并去除重复项后，总共收集817个研究。根据标题和摘要对737个结果进行排除后，选择80个结果进行全文审查。在对全文进行审查后，确定14项符合出国看病网纳入标准的研究，并选择这些研究进行数据提取和荟萃分析。甲流程图描绘出国看病网的文献搜索策略和研究选择过程。这项荟萃分析共纳入14项研究，报告75,684例乳腺癌患者的结局。所有纳入的研究均为前瞻性或回顾性队列研究，其中一些是基于注册表的。其中有八项研究来自北美，其余六项来自欧洲。纳入的研究均来自南美，亚洲或非洲。尽管大多数研究报告了非转移性乳腺癌患者的预后，但三项研究包括转移性乳腺癌患者，另外两项研究未明确纳入的乳腺癌患者的分期。在该系统评价中包括的14项研究中，分别有10项，6项和8项研究报告无复发生存期，癌症特异性生存期和总体生存期的数据。在大多数研究中，针对癌症分期和治疗进行调整后，报告他汀类药物使用者的结局。在研究报告肿瘤特异性生存率，死亡原因在一项研究证实医疗记录的审查。对于报告全因死亡率的研究，两项研究报告调整心血管疾病或心血管疾病危险因素后的结局。在所有研究中，他汀类药物使用者的定义各不相同，从诊断后使用到“诊断后使用>1年”不等。亲水性他汀类药物和亲脂性他汀类药物的定义是统一的，只有一个例外。阿托伐他汀被归类为亲脂性他汀类药物。在回顾研究他汀类药物使用者和非使用者的基线特征差异的报告后，发现他汀类药物使用者的年龄和绝经后状况呈上升趋势。他汀类药物使用者的心血管疾病或心血管疾病危险因素的患病率也明显更高。他汀类药物的使用与乳腺癌的初始阶段之间没有发现一致的关系。尽管他汀类药物的用户是不太可能的初步介绍在一些研究中诊断出患有乳腺癌，有在其他研究中诊断他汀类药物的使用和舞台之间没有任何关系。
　　 这项系统评价中包括的研究质量，是根据队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表的标准化问卷进行评分的。除了三项研究的质量中等之外，研究质量很高。所有这些研究三个因缺乏对年龄或其他关键混杂因素的限制，如雌激素受体状态。此外，这三份报告的平均随访时间未达到预期的5年截止时间。在这项荟萃分析中，许多研究都存在另一个质量限制因素，那就是缺乏对队列中可能失去随访的患者的额外描述。对RFS，CSS和OS的漏斗图进行检查并不能得出明显的不对称性证据。没有对发表偏倚进行正式的统计检验，因为这在10项或更少的研究的荟萃分析中作用有限。在10项荟萃分析中度异质性的荟萃分析中，他汀类药物的使用与改善的无复发生存相关。从六项研究中提取了五年复发率，并进行了报告，以计算出降低复发风险的绝对量度。他汀类药物使用引起的绝对复发风险差为0.12。在五年的随访中，为预防一种乳腺癌的复发而需要治疗的人数估计为8。但这种益处似乎仅限于亲脂性他汀类药物，因为亲水性他汀类药物的使用与RFS的改善无关。
　　 服用他汀类药物确实也可以改善总生存期。大量异质性，在该消散亚组后荟萃分析物通过其中的研究是从。尽管在美国和德国未发现他汀类药物的使用与OS之间存在关联，但在英国，土耳其和芬兰中，他汀类药物使用者的OS显着改善。出国看病网假设生存数据的分散是研究人群中心血管疾病负担的变化之后的。但是无法令人满意地确定这种关系，因为只有两项研究报告了心血管疾病的总体生存调整结局。在固定效应模型中，对这两项研究的荟萃分析表明，他汀类药物的使用可提高生存率，但具有统计学意义。对六项研究的分析还显示，他汀类药物使用者的乳腺癌特异性生存率得到改善，但支持这种关联的数据并不那么可靠。从总体生存情况来看，在该荟萃分析中发现相当大的异质性，该异质性在研究位置的基础上持续存在于亚组分析中。在排除单个异常研究后，异质性消失了，此外，他汀类药物对CSS的作用也达到了统计学意义。在其余研究中，他汀类药物的使用与CSS的明显改善有关。自进行这项研究以来，应谨慎解释这一计划外分析的结果。在设计上与其他研究没有显着差异。
　　 由于临床前数据表明亲脂性他汀类药物对乳腺癌的作用不同，因此出国看病网根据所用他汀类药物的类型对数据进行分层。与RFS所见的关系不同，亲脂性或亲水性他汀类药物在癌症特异性生存期或总体生存期之间没有关联。由于采用的亲水性或亲脂性他汀类药物的分类是不同的，出国看病网通过排除该研究重复RFS的荟萃分析，但发现所获得的结果没有改变。附加数据被报道为常用的亲脂性他汀，辛伐他汀，其用癌症复发率较低相关联12，23并且有改善CSS的趋势和OS。乳腺癌治疗后的大多数复发发生在5年内。在RFS的荟萃分析中，三项研究的中位随访时间为5年或以上。当荟萃分析仅限于这些研究时，他汀类药物的使用继续降低了癌症复发的风险。他汀类药物对RFS影响的荟萃分析结果未因排除任何一项单独研究或将荟萃分析限制于高质量研究而改变。当某些研究被单独排除时，OS荟萃分析的置信区间上限包括1。对CSS的研究结果同样没有的研究，是质量不高，或研究报告的他汀类药物对结果的影响时并没有对分期和治疗调整排斥改变。前面已经讨论排除单个异常值研究对癌症特异性生存的影响。由于在某些研究中他汀类药物使用者在初次就诊时不太可能患有转移性乳腺癌，因此出国看病网通过将荟萃分析限制为报告非转移性乳腺癌患者数据的研究来进行敏感性分析。没有相关性他汀类药物的使用和任一癌特异性存活率之间注意到;或整体存活率在患有非转移性乳腺癌。一旦三个会议摘要，排斥的他汀类使用继续被涉及改进的RFS和朝向改善的总体存活类似的趋势和癌症特异性生存率。
　　 在本报告中，出国看病网证明他汀类药物的使用与乳腺癌复发风险降低有关。这与先前报道的数据一致，该数据表明肿瘤表达HMG-CoA还原酶的患者复发率较低。此外，这种益处仅限于使用亲脂性他汀类药物且未扩展至亲水性他汀类药物使用者的患者。这加强临床前研究得出的假设，即他汀类药物的抗癌作用可能与其降胆固醇作用无关，并通过细胞信号传导的调节介导在该荟萃分析中，所有三个结果的点估计值和区间都存在很大的重叠，但是他汀类药物使用者的总体生存率和癌症特异性生存率在各个研究中差异很大，从而导致荟萃分析中这些结果的置信区间扩大。亚组分析显示，研究人群的死亡率区域差异可能是造成全因死亡率异质的原因，并且还表明心血管疾病的作用。在报告总体生存的8项研究中，他汀类药物使用者在4项研究中发现心血管疾病或其危险因素的患病率更高，发现一个关键的混杂关系。此外，在评估他汀类药物使用对总体生存的影响时，只有两个报告针对CVD进行了调整。他汀类药物使用者与CVD相关的死亡率很可能超过预防癌症复发所带来的益处，但这需要在以后报道的研究中得到证实。尽管特定于癌症的生存确实可以预测与癌症相关的死亡率，但是当死亡原因由死亡证明书指定且未经图表审查确认时，其准确性可能受到限制。例如，他汀类药物的使用对CSS的影响具有统计学意义。但是，当乳腺癌死亡的定义扩大到死亡证明书上任何地方都存在“乳腺癌”时，他汀类药物与CSS的关联就具有统计学意义。
　　 该系统评价的优势包括所有纳入研究的高质量和预计划的亚组分析，这些分析旨在确定可从他汀类药物使用中受益的人群，并确定用于辅助试验的理想他汀类药物。在纳入的大多数研究中，通过调整雌激素受体的状态，也可以支持这项荟萃分析的结果。这假定的意义，因为在大多数的研究他汀类药物的用户年龄较大，更可能是绝经后的，因此可能是不太可能有三阴性乳腺癌，其是已知的预示着一个不良预后。这些结果虽然引人注目，但伴随着局限性，并提出了该领域未来研究应解决的几个问题。该数据主要来自回顾性队列研究，由于此类研究的设计，该研究暴露于各种形式的偏见。例如，出国看病网注意到研究中存在不朽的时间人偏见。与本评价中的其他几项研究不同，本报告未将他汀类药物的使用作为随时间变化的协变量。在一些研究中，偏倚的另一个来源是健康的使用者现象，其中他汀类药物使用者可能会受益于乳房X光照片筛查率的提高。然而，由于他汀类药物使用者与癌症诊断阶段之间未发现一致的关联，因此尚不清楚该研究纳入的健康使用者偏差程度。确定他汀类药物使用和结果的方法在所纳入的研究中并未保持统一，并且在某些情况下并未揭示他汀类药物使用的持续时间或剂量或相对于癌症发生率的时间或时机。因此，无法令人满意地排除诊断前他汀类药物使用的混杂影响，因为诊断后他汀类药物使用的分析并未排除使用他汀类药物预诊断的患者。尽管亲脂性和亲水性他汀类药物的使用是相互排斥在一些研究中，其他人无法排除各种他汀类药物之间的交叉。如前所述，心血管疾病，应通过规划来评估整体存活率他汀类药物的使用未来的研究采取帐户。还缺乏关于他汀类药物在多种乳腺癌分子亚型中的作用的数据。在这方面，本系统评价中包括的研究结果存在矛盾。虽然一些研究暗示的ER状态的角色作为他汀类药物的疗效，预测生物标志物人没有发现这种关联。另一个限制是，由于少于十项研究的荟萃分析缺乏统计能力，因此对发表偏倚的定量测试不足。这些发现的重要性因此需要在前瞻性随机试验中进行验证，以便可以以前瞻性的方式收集有关合并症和肿瘤生物标志物的基线数据。这样的研究也将有助于鉴定可预测他汀类药物疗效的生物标志物，从而鉴定出将从他汀类药物辅助治疗中受益的患者。