乳腺癌发病率和死亡率

　　II型糖尿病和癌症是两种会降低生活质量和生存率的常见慢性疾病。T2D是乳腺癌的独立危险因素。患有T2D的女性患乳腺癌的RR为1.27，而I型糖尿病女性的患病风险没有增加。临床前研究表明，T2D可能通过高血糖相关的氧化应激，胰岛素抵抗和慢性低度炎症在恶性转化和生长中发挥作用。胰岛素也可以作为生长激素，在恶性细胞中经常过表达。葡萄糖代谢改变和空腹高血糖症也与绝经后妇女的乳腺癌发展和死亡率相关。此外，身体不活动可能有助于两者T2D和乳腺癌。
　　 二甲双胍是一种廉价的口服双胍，是T2D患者降低血糖浓度最常用的一线治疗方法。具有出色的安全性，且副作用极小，可与大多数癌症疗法并用，而无任何已知的药物相互作用。在过去的十年中，在临床前研究中广泛研究二甲双胍作为一种抗癌药物的作用，提出该药物在抑制细胞生长和增殖方面的几种直接作用，以及涉及降低葡萄糖，胰岛素和肝素的间接作用。炎症也有许多流行病学研究表明二甲双胍可用于预防乳腺癌或作为乳腺癌的其他治疗方法。但是，在文献中支持二甲双胍在乳腺癌预防和治疗中作用的证据并不一致，一些研究表明没有有益作用。迄今为止，只有四篇公开的系统评价和荟萃分析调查二甲双胍的使用以及乳腺癌的发生率和死亡率。先前的荟萃分析没有搜索灰色文献，没有考虑与时间相关的偏见的影响，也没有使用“建议评估，发展和评估等级”系统来评估总体研究证据的确定性。因此，出国看病网进行了荟萃分析，以评估与其他常用降糖药物相比，二甲双胍患者中使用以及乳腺癌的发病率和死亡率方面的最新文献。
　　 该协议于2017年1月在PROSPERO国际系统评价国际前瞻性注册表中发布。该系统评价和荟萃分析是根据《Cochrane手册》进行的，并根据系统评价和荟萃分析的首选报告指南进行报道。纳入标准如下：临床诊断为T2D的18岁或以上女性或临床诊断为T2D和乳腺癌的18岁或以上女性；二甲双胍口服疗法与其他GLM的比较；结果包括乳腺癌的发生率或全因死亡率。从开始到2016年11月，在Medline，EMBASE和Cochrane图书馆进行电子文献搜索，没有语言限制。使用了诸如“二甲双胍”，“II型糖尿病”和“乳腺肿瘤”之类的搜索词。此外，研究是通过已出版的系统评价书目来鉴定的。灰色文献是通过从临床试验注册处和会议记录中进行手动搜索而确定的。两位审稿人对标准化数据收集表进行试点测试，并独立筛选检索到的文章的标题，摘要和全文以供收录。广义和次要屏幕上的任何分歧或不确定性均通过第三方的共识或协商解决。为避免患者人群重叠，通过最新出版物或更长的研究时间和人群来评估具有重复数据集的文章。在最终选择全文文章进行定量分析之后，两位评论者独立地从每个研究中提取信息。使用标准的经过试验测试的DCF进行收集：研究特征，人群特征，暴露量确定，混杂因素调整和结果评估。如果报告多个估算值则记录最完全调整的估算值。在适当的情况下，将效果估计值和95％CI进行倒置，以确保比较剂为参考值。如果研究包括非糖尿病患者和未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者作为比较者，则根据纳入标准，仅抽取未接受二甲双胍治疗的糖尿病患者，以最大程度地减少因糖尿病引起的混淆。
　　 用于非随机研究的纽卡斯尔-渥太华量表用于评估纳入研究的偏倚风险。两位评论者使用标准试验测试的DCF使用NOS独立评估每项研究，并根据评估标准提供总分。国家统计局使用九点总结性“星级系统”，其中的个别研究基于：选择研究组；团体的可比性；确定暴露程度和结果。分歧通过协商一致或第三方协商解决。对于NOS，“低”，“中”或“高”RoB没有确定的界限。因此依靠以前的文献来确定高RoB为≤5的分数，中等RoB为6到7的分数，低RoB为8到9的分数。如GRADE工作组所述，使用GRADE评估研究中证据的总体确定性。证据确定性总结于四类：高，中度，低和非常低的确定性。证据确定性的等级反映了对效果估计正确的信心。根据GRADE标准，可以将确定性降低的原因包括RoB，前后不一致，不直接，不精确和发布偏见。提高确定性的原因包括巨大的效应，剂量-反应关系以及所有可能的残余混杂因素的调整。协议统计是在两个独立审阅者之间计算的，以实现跨族间的一致性。在针对宽屏和二级屏幕的审阅者之间进行初步比较之后，计算未加权的卡伯分数。RoS使用加权kappa，因为NOS使用序数标度。未加权和加权的κ的值由Altman及其同事解释。
　　 如果纳入的研究在人群中足够均一，使用GLM作为干预措施，且结果提供有意义的疗效总结，则使用ReviewManagerSoftwarev5.3进行荟萃分析。当报告二甲双胍暴露的多个持续时间时，最长的持续时间汇总在荟萃分析中，因为在较短的持续时间内可能看不到效果。先验选择随机效应模型作为感兴趣的主要模型。异质性使用基于χ科克伦Q统计评估分布。≤25％的值被认为是低异质性，26％到50％被认为是中等异质性，>50％被认为是高异质性。
　　 使用随机效应模型进行次要分析，以说明任何显着水平的异质性。如果一项研究贡献所有评估研究总重量的50％以上，则会进行探索性分析，以便删除权重最大的研究。对二甲双胍治疗的持续时间，合并的GLM类型进行了亚组分析，并进行适当考虑时间相关偏差的研究。适当考虑时间相关偏差的研究包括使用Cox比例风险模型和随时间变化的决定因素，意向性治疗分析，暴露时间匹配以及时滞期的应用。进行敏感性分析，以比较NOS评分[先验;低RoB与高RoB]，肥胖/体重指数和研究类型。
　　 通过数据库搜索共鉴定1,171条记录，另外从灰色文献中鉴定了40条记录。重复数据删除后，共有905个摘要/标题可用于宽屏。其中检索65篇全文文章，以使用先验陈述的纳入和排除标准进行资格筛选。通过先前发表的系统评价和荟萃分析确定了另外4篇文章。总共进行23项定量合成研究。宽屏和二级屏幕的评估者之间的未加权卡伯分别为0.46和0.78。对乳腺癌发生率和全因死亡率进行研究特征和所纳入研究的主要结局摘要。对于乳腺癌的发病率，用于二甲双胍的比较剂包括磺脲类，胰岛素，“非二甲双胍”和“其他GLM”。据报告，估计共有7,506位二甲双胍用户和8,724位非二甲双胍用户。在二甲双胍使用者中，估计总共有1,238名被诊断出患有乳腺癌，而比较者组中估计有1,673名。在全因死亡率研究中，“非二甲双胍”是与二甲双胍相比的对照。分析中估计总共有3400位二甲双胍用户和2987位非二甲双胍用户。据二甲双胍使用者死亡总数为491，非二甲双胍使用者死亡估计为1,220。病例对照和队列研究的NOS用于评估个体研究的RoB。计算得出的加权kappa为0.29，表明审核者之间的公平协议。没有一致的主题被确定为分歧的根源。
　　 荟萃分析汇总12项研究和15项风险估计。使用随机效应模型的总体效应大小并未显示二甲双胍对乳腺癌具有显着的保护作用。在研究之间检测到中等程度的异质性。进行Egger的漏斗图，这表明存在出版偏差。对于接受二甲双胍治疗不小于3年的患者，有明显的保护作用。对于接受二甲双胍<3年的患者，保护作用更强，但效果不显着。与磺酰脲类或胰岛素相比，未发现二甲双胍具有保护作用。在校正与时间有关的偏倚的7项研究中，二甲双胍具有保护作用。比较研究RoB，研究最终的荟萃分析汇总11项研究。使用随机效应模型的总体效应表明，二甲双胍对全因死亡率具有统计学意义的保护作用。与适当考虑时间相关偏倚的研究相比，未调整与时间相关偏倚的研究表明，二甲双胍治疗对总体生存的益处更大。RoB的高和低研究显示出显着的保护作用。在针对BMI/肥胖症进行调整的研究中，观察到了显着的保护作用。类型和经肥胖/BMI调整的研究时，未观察到效果。对于乳腺癌的发病率，由于RoB和存在出版偏见，总体确定性“非常低”。对于全因死亡率，由于较高的RoB，无法解释的异质性和存在出版偏见，总体确定性为“非常低”。
　　 在当前的研究中，对二甲双胍对T2D患者乳腺癌发生风险和全因死亡率的关联性进行系统的综述和两项单独的荟萃分析。未发现二甲双胍治疗与乳腺癌发生率之间存在显着相关性。在关于二甲双胍暴露和全因死亡率的荟萃分析中，在11项汇总研究中确定45％的风险降低。在这两项荟萃分析中，都强烈怀疑存在出版偏倚，并且在一些研究中存在与时间相关的偏倚。使用GRADE的整体证据质量“非常低”；因此，任何效果估计都不确定。在文献中，很少有荟萃分析专门研究二甲双胍对乳腺癌的作用。第一篇2012年发表，汇总了于乳腺癌发病率的7项研究。分析支持二甲双胍的保护作用。此外，使用二甲双胍的时间更长的研究之间存在更强的关联。在当前的研究中，当二甲双胍治疗不小于3年。但是，探索性分析得出的结论是，这种影响主要是体重驱动的，并且在遗漏后效果更强但微不足道。与研究结果平行的是，二甲双胍对乳腺癌的保护作用，或者仅与磺酰脲类疗法相比没有报道。对于全因死亡率，二甲双胍治疗对糖尿病患者具有显着的有益作用。表明二甲双胍治疗可显着降低糖尿病乳腺癌患者全因死亡率的风险。
　　 进行亚组分析以说明在出国看病网的荟萃分析中存在与时间有关的偏见。对于乳腺癌的发病率，在经过时间相关偏倚调整的研究中，二甲双胍具有显着的保护作用。效果更强，不再显着。即使用时间依赖性技术的研究倾向于发现二甲双胍与癌症发病率之间没有关联，因为这些偏倚的存在会大大夸大二甲双胍的保护作用。除了与时间有关的偏差外，与时间有关的混杂因素的存在也可能影响结果。将BMI及其替代肥胖描述为时间依赖性混杂因素。当检测到时间相关的混杂因素时，标准的统计模型无法估计时变治疗的真正因果效应。为了探讨BMI是时间依赖性的混杂因素，进行敏感性分析，以调整BMI或肥胖症。对于发病率，发现与先前的荟萃分析相似，后者并未发现明显的保护作用。这结果即最不可能受到偏见影响的研究不支持二甲双胍与癌症风险之间的因果关系。对于全因死亡率，针对BMI/肥胖症进行调整的研究表明，二甲双胍具有保护作用。这些结果必须谨慎解释，因为二甲双胍在时间依赖性的情况下BMI与癌症之间的关系很复杂。关于二甲双胍使用与糖尿病乳腺癌患者整体生存之间观察到的作用，有一些潜在的解释。与未服用二甲双胍的T2D患者相比，接受二甲双胍和新辅助化疗的T2D和乳腺癌患者具有更高的病理学完全缓解。这进一步表明二甲双胍对乳腺癌患者可能具有抗肿瘤作用。
　　 从生理学的角度来看，在临床前中广泛研究二甲双胍作为抗癌治疗的作用机理。虽然确切的机制仍有待阐明，最广泛接受的机制涉及AMPK活化。AMPK是已建立的细胞代谢分子调节剂，可抑制肿瘤生长。AMPK的活化已经显示出抑制mTOR信号传导途径，这是促进细胞生长和肿瘤发生。AMPK增加了结节性硬化复合蛋白2的活性，导致mTOR失活，从而降低了蛋白质的合成和癌细胞的细胞生长。也有人提出二甲双胍可以间接降低循环胰岛素和胰岛素样生长因子-1的水平。尽管当前的分析是基于最佳的现有证据，但仍有一些局限性。在研究人群，糖尿病持续时间，二甲双胍暴露时间，作为对照的降糖治疗类型以及混杂因素的调整方面有所不同。二甲双胍的剂量和依从性未得到严格评估，因为基线剂量可能不代表随访期间的剂量，因为疾病的严重程度可能会发生变化。此外，较少的容易检测的偏差的潜在影响可以向二甲双胍最大保护作用。由于乳腺癌和糖尿病的治疗指南不同，以及不同国家的癌症筛查方案，种族差异也可能影响结果。在出国看病网的荟萃分析中，出国看病网没有研究二甲双胍与其他肿瘤学结局的关系，例如癌症复发和乳腺癌特异性死亡率。由于信息有限，也无法按乳腺癌分类类型，糖化血红蛋白水平进行分层，也无法评估亚组分析中循环雄激素和雌激素水平。二级分析的结果必须谨慎解释，因为在使用逆方差方法的合并分析中，某些研究的权重要高于其他研究。最后，由于漏斗图的形状不对称，强烈怀疑出版偏倚。乳腺癌发病率和全因死亡率的漏斗图均表明，缺乏的研究表明二甲双胍是有害的。因此，如果这些研究未发表，则可能会大大影响出国看病网对结果的整体解释。尽管这项研究有局限性，但还有一些优点值得一提。使用广泛的搜索策略并通过灰色文献进行全面的文献搜索。摘要，全文文章和摘要的筛选与第二作者重复完成。进行多次次要分析以说明异质性，与时间相关的偏差的存在。据出国看病网所知，这也是首次使用GRADE系统进行二甲双胍和乳腺癌的系统评价和荟萃分析。目前，正在进行一项III期随机对照试验，即PLOTINA研究，该研究在意大利国家癌症研究所进行，比较了患有高T2D风险的绝经后妇女中的二甲双胍和安慰剂。该RCT的目的是评估二甲双胍对乳腺癌和心血管疾病的发生率的影响。另一个具有类似资格标准的第二项RCT将进一步增加饮食干预以评估二甲双胍的疗效。
　　 另一个正在进行的大型多中心III期RCT是NCICCTGMA.32，用于早期乳腺癌患者的二甲双胍与安慰剂比较。该试验将比较接受标准疗法的淋巴结阳性或高风险淋巴结阴性乳腺癌患者的无创生存期。次要结果包括总体生存期，远距离无病生存期，无乳腺癌生存期，BMI变化，不良事件和生活质量。中期数据监测和安全性结果报告说，二甲双胍对乳腺癌患者表现出对体重，胰岛素，葡萄糖，瘦素和C反应蛋白的有益作用，支持继续进行这项大型试验以确定二甲双胍对癌症结局和非癌性的影响结果。总之，出国看病网观察到二甲双胍对T2D乳腺癌患者全因死亡率的保护作用。出国看病网没有观察到乳腺癌发生率的显着影响。由于存在方法论偏见，发表偏见以及使用GRADE的评分极低，因此必须谨慎解释出国看病网荟萃分析的结果。在二甲双胍和癌症治疗的背景下进行的观察性研究非常复杂，因为糖尿病的管理随时间而变化，并且难以检测到与时间有关的偏见。有必要进行进一步的研究以确定二甲双胍在降低乳腺癌风险和预后中的作用。