乳腺放疗的毒性和临床结果

　　全乳照射已成为早期乳腺癌女性行肿块切除术后辅助治疗的金标准，可大大降低复发风险并提高生存率。WBI与心脏毒性和肺癌的剂量依赖性，发病率较高的相关联的，与风险随时间曝光后逐步增加。由于大多数患有早期乳腺癌的妇女都可以治愈疾病，因此考虑长期毒性至关重要。部分乳腺照射是辐射的局部形式，集中在肿瘤床，该网站为广大复发的。通过提供辐射以降低的目标体积，PBI降低曝光机关在风险，包括对侧乳腺组织，心脏，肺，皮肤和肋，从而潜在地减少后期不利影响。有关PBI临床结局的最新数据相互矛盾。虽然一些研究已经报道局部复发更高的风险和毒性，先前的荟萃分析表明PBI与较低的死亡没有乳腺癌复发相关。可以使用不同的方式来进行PBI，包括间质和腔内近距离放射治疗，外部束放射治疗和术中单次放射。关于PBI目前的治疗准则基础上从随机的和潜在的非随机研究，主要地址近距离放射治疗和术中放疗结果提示选择标准。一项大型的3期随机试验比较EBRT和WBI，将PBI与乳腺癌相比具有非劣效性，并降低晚期组织毒性，PBI在5年时局部复发率低于1％，提高了PBI的诊断标准技术。在这里，出国看病网报告一项荟萃分析，评估早期乳腺癌患者中PBI与WBI相比辅助放疗的结果。由于PBI与减少对处于危险中的器官的辐射有关，因此出国看病网假设PBI的益处和风险可能与患者选择和所使用的放射技术有关。
　　 利用MEDLINE进行的文献检索确定比较2007年1月至2018年1月发表的针对早期浸润性乳腺癌的PBI与WBI的随机临床试验。数据由两名审核员独立收集。差异由第三审稿人解决。所有数据均摘自主要出版物及其相关的在线附录。收集的数据包括发表年份，患者人数，中位年龄，绝经前患者的比例，中位随访时间以及有关放射治疗的信息。还收集试验级别的肿瘤特征，包括肿瘤尺寸较小的比例，淋巴结转移，高级别肿瘤，组织学亚型，雌激素受体的表达和人表皮生长因子受体2的过度表达或扩增。局部复发定义为同侧乳房的任何复发。尽可能收集5年事件的总数，以得出以下结果：局部复发，区域复发，对侧乳腺癌，无病生存期，无乳腺癌复发的死亡和OS。还收集局部复发的危险比和95％置信区间的数据。收集与辐射有关的潜在发病率的数据，包括继发性恶性肿瘤，肺纤维化和心脏死亡率。此外提取有关美容结局和局部毒性的数据，包括手臂症状，乳房疼痛，脂肪坏死，毛细血管扩张，色素沉着和硬结或纤维化。
　　 初步分析比较随机分组为PBI的患者和随机分组为WBI的患者之间发生事件的几率。计算每个结果的比值比和相关的95％CI，然后使用RevMan5.3在荟萃分析中进行汇总。在至少一项研究中，当实验组和对照组的绝对事件发生率小于1％时，使用Peto一步OR来计算OR的汇总估计。否则，使用Mantel–HaenszelOR方法。使用CochranQ和I2统计报告了统计异质性。在观察到统计学上显着的异质性的分析中，利用了随机效应模型。否则，将执行固定效果建模。通过PBI方式进行亚组分析，以探讨所用方式对结局的影响。在5年时间点评估疗效结果。对于没有此类数据的研究，包括以后的时间点的结果，但进行了敏感性分析，以探讨这些研究对汇总估计的影响。进行了多种敏感性分析，包括：使用随机效应重复所有分析，而与统计异质性无关，但不包括使用从数据或生存曲线估算而未直接提取的数据的研究，并且排除报告的研究人口中有超过10％污染的研究。最后，对于报告为范围而不是绝对数的变量，探索了该范围内的不同估算值。分析探讨随访持续时间，中位年龄和肿瘤大小小的患者，淋巴结受累，高级别，导管亚型，ER表达和HER2过表达或扩增对每个结局的患者的影响。使用SPSS版本25使用加权最小二乘函数执行元回归。统计显着性定义为对于每种结局，中位年龄和比例。
　　 搜索确定840个研究。排除后分析中包括11篇报道九项研究结果的出版物。而对于RAPID研究更新效力数据在2018年圣安东尼奥乳腺癌研讨会已提交。纳入的研究包括14,514名患者。两项研究中使用IORT和2项的研究中使用近距离放射治疗。在一项近距离放射治疗研究中，该协议允许技术上不适合近距离放射治疗的患者接受50Gy有限场外束照射，并且该研究队列的31％接受该干预措施。四个研究中使用EBRT对于PBI，使用三维适形外束放射治疗这两种研究中所使用的加速PBI的，一项研究将APBI与调强放疗结合使用，而另一项研究则将标准分割与IMRT结合使用。还有一个剂量减少的组被排除在外，仅使用了PBI和标准WBI组的数据。在一项研究中，允许使用所有PBI模式。因此，该研究未包括在亚组分析中。每个研究中用于评估局部复发，局部毒性和化妆品的方法在电子补充材料的附录A中进行了报告。
　　 所有纳入的疗效结果以及基于PBI类型的亚组的主要分析结果。相比WBI，PBI与增加的5年局部复发的可能性。相比之下，PBI也与没有乳腺癌的复发，并与操作系统，走近改善死亡的几率减少有关，但没有达到统计学意义。在WBI和PBI之间观察到5年区域复发，对侧乳腺癌和DFS的几率相似。亚组分析显示，与经IORT或近距离放射治疗的PBI相比，以EBRT形式进行PBI的EBRT时，PBI方式与局部复发之间有显着差异，亚组差异P=0.003。否则，亚组分析基于类型PBI的显示通常类似的结果，并且，虽然在5年死亡而不乳腺癌复发的益处似乎是由IORT驱动，PBI形态没有统计学对结果有重大影响。敏感性分析对结果没有显着影响。功效终点的荟萃回归结果显示在附录D中的电子补充材料中。淋巴结转移与局部复发几率的影响程度显着相关，而随着肿瘤的增大，无乳腺癌复发和OS的死亡防护降低。与其他形态亚型相比，浸润性导管癌对区域复发的影响程度降低。但是，这种方法可以达到，但没有达到统计学意义。在中位年龄较大的研究中，使用PBI对侧乳腺癌的保护作用更大。最后，虽然较大和较高级别的肿瘤对局部复发的影响更大，但这些关联虽然接近，但未达到统计学意义。没有观察到其他显着的关联。
　　 所有包含的毒性结果的主要分析结果。与WBI相比，PBI与脂肪坏死几率增加有关。PBI也与增加的乳房疼痛几率相关，这种可能性已经接近，但没有达到显着性。PBI与继发性恶性肿瘤之间没有关联。PBI和WBI在毛细血管扩张，乳房硬结和纤维化方面也有相似的几率。在两项研究心脏死亡率数据是可用。总体而言，心脏死亡率较低，但是在两项研究中，与PBI相比，WBI导致的心脏死亡在数字上都更高。肺纤维化的数据有限。在一项研究中，一个志愿者小组同意接受随访螺旋CT成像。PBI治疗的患者中有4.2％的患者出现肺纤维化，而对照组为45.8％。有症状的肺纤维化，并显示可比的发生率。数据可仅由2个研究用于色素沉着过度和臂淋巴水肿；因此未汇总数据。但与WBI相比，接受PBI治疗的女性发生色素沉着过多和手臂淋巴水肿的事件更少。晚期不良事件的元回归结果显示在附录E中的电子补充材料中。ER阳性疾病比例较高的研究对纤维化或硬结的几率影响较小。随访时间较长的研究表明，乳房疼痛的相对几率显着降低。评估变量与晚期不良事件之间没有其他显着关联。
　　 数据上的美容效果是在4项研究明确报道和从在一项研究一个数字估计。PBI与接近但未达到统计学显着性的较高的从良好到差的美容结果相关。绝对而言，PBI组患者中有15.5％的患者具有中等至较差的美容效果，而WBI组中则为13.1％。加权池绝对差为2.3％。灵敏度分析显示在附录B中的电子补充材料中。与仅进行肿块切除术相比，肿块切除术后的辅助放疗已显示出改善局部控制和生存率。然而，辐射导致增加的不良事件，包括心脏毒性和继发恶性肿瘤。如PBI仅定位在复发的风险最高的乳房组织的体积，降低辐射剂量对器官在风险可以实现的，从而潜在地减少长期并发症的风险。这项分析中的大多数纳入患者为ER阳性，小肿瘤，无淋巴结转移。出国看病网发现，与WBI相比，PBI与局部复发的几率显着更高。但通过PBI方式进行的亚组分析显示出显着差异。IORT观察到局部复发的风险最高，而使用EBRT时，局部复发的几率与WBI相当。这与先前的荟萃分析相吻合，显示使用PBI结合基于影像的计划的研究与未进行基于PBI的研究相比，在局部复发方面具有可比性，这表明选择治疗技术可以减轻局部复发的风险。与IORT相比，与EBRT结合使用的PBI利用基于影像的计划来更好地定义目标体积，与近距离放射治疗相比，基于EBRT的PBI提供更大的余量，这可以解释这一观察。值得注意的是，IORT研究包括更多的患者用高档疾病和与淋巴结转移，甚至包括患者超过3个淋巴结涉及。研究中包括的患者较差的预后特征至少可以解释部分高局部复发率。这种解释得到了荟萃回归结果的支持，该结果表明淋巴结受累患者的疗效明显更高，而对高度疾病局部复发的疗效明显更高。这些数据表明，利用EBRT进行PBI可能是实现适当局部控制的最佳方法，而限制毒性的最佳方法仍不确定。
　　 这项基于文献的荟萃分析还显示，与WBI相比，PBI与无乳腺癌复发的死亡几率显着降低有关。虽然从以前的数据的分析已经报告类似的结果，包括14,514例，其中包括唯一的现代化研究。此外，这项荟萃分析还包括NSABPB39试验的最新数据结果和RAPID试验的更新疗效结果。乳房照射引起的重大冠状动脉事件的风险增加是公认的，在放射线照射后的头5年内是明显的，并且持续至少20年。辐射与冠状动脉事件之间的关联受平均心脏剂量影响。在过去的几十年中，随着现场设计的变化，先进的计划技术的运用和呼吸操纵，减少了心脏的辐射暴露。然而，尽管如此，通过左切线照射对心脏和左前降支冠状动脉的平均辐射剂量仍具有临床意义。PBI的所有方式都示出为心脏备用，具有较低体积和相比WBI心脏的剂量，特别是在左边的肿瘤。对心脏病死亡率数据只在两项研究提供。心脏死亡率并不常见，只有不到1％的患者可见。然而，接受PBI治疗的患者的心脏死亡率在数值上较低。乳腺癌幸存者中继发性恶性肿瘤的发生也有所增加，其风险归因于放射。PBI组中发现的继发性恶性肿瘤较少，加权绝对差为0.4％，而未达到统计学意义。这可能归因于出国看病网研究中相对较短的随访时间，因为随着随访时间的延长，这种风险更加明显。此外，在解释这些结果时，应谨慎行事，因为心脏死亡和继发性恶性肿瘤的事件数量非常少。在患有较大肿瘤的患者中，改善的OS和减少的死亡而无乳腺癌复发的幅度明显较低。这些结果可以由较大肿瘤的预后较差部分解释。该发现也可以通过辐射量的差异来解释。更大的肿瘤甚至在递送PBI时也需要更广泛的辐射场。因此，对于较大的肿瘤，与WBI相比，降低对处于危险中的器官的辐射的优势预计将更低。
　　 在过去的几十年中，对乳腺癌生物学有了更好的了解，因此可以量身定制辅助性全身治疗，并且许多患者可以安全地省略化疗。乳腺肿瘤亚型具有可以被利用来指导全身决策预后和预测值。对佐剂的放射治疗的基因组的风险，肿瘤亚型的影响正在出现。鉴于有效的全身治疗时代早期ER阳性乳腺癌的复发率较低，还原辐射治疗已成为许多研究的主题，有正在进行的研究评估基于在多基因测定[复发风险佐剂辐射的遗漏。与放射线漏诊相比，接受辅助内分泌治疗的老年乳腺癌早期乳腺癌患者可减少局部复发，但对远处复发或总体生存没有影响。由于这些结果仅限于具有低风险肿瘤的老年妇女的亚组，因此需要进一步的研究比较年轻妇女的PBI和放射线的遗漏。一项监测，流行病学和最终结果计划分析发现，符合WBI替代方案且患有淋巴结阴性早期乳腺癌的女性比例很高，据估计有75％的女性符合PBI的治疗标准，最高可达20％有资格接受无辐射内分泌治疗。有鉴于此，以及发现与WBI相比PBI死亡率降低的结果，应更频繁地考虑定制放射线，包括使用PBI。个人决定应基于患者的年龄，合并症，肿瘤特征和个人喜好，因为许多妇女可能会认可替代WBI。
　　 首先，这是基于文献而不是基于患者的个体荟萃分析。因此，它会受到出版偏见的影响。由于缺乏个体患者数据，因此必须在试验性摘要数据上使用元回归，因为后者的信息量较少。其次，纳入的研究存在异质性，尤其是在利用PBI的不同方法和技术方面。为了更好地了解结果，根据辐射传输方法进行了亚组分析。但与治疗提供相关的残留异质性的潜力导致所报告结果的准确性不确定。虽然对利用固定效应的分析进行了使用随机效应的敏感性分析，这可能无法完全解决异质性。另外与之前的荟萃分析相反，计划只包括发表在过去十年的研究，试图把重点放在用现代辐射技术和当代的全身治疗，从而减少异质性研究。第三，在TARGIT-A研究中，大约有15％的女性被分配接受PBI，同时接受WBI和IORT。但排除本研究的敏感性分析不会影响结果。第四，纳入研究之间的随访时间存在差异，尽管荟萃回归显示，除慢性乳腺疼痛外，随访时间不影响结果。此外，由于缺乏数据，因此曲妥珠单抗辅助治疗的Meta回归不适用。最后，死亡总数很低，需要更长的随访时间来确定基于生存的结果，特别是在包括研究在内的大多数患者中，ER阳性的患者尤其如此。此外，辐射技术的不断改进有望进一步降低心脏毒性的风险。因此，WBI和PBI之间没有乳腺癌复发的死亡差异可能会更小。鉴于随访时间相对较短，并且在使用现代WBI技术时降低对处于危险中的器官的剂量，因此在得出结论认为与WBI相比PBI与存活率提高有关的结论中，建议谨慎行事。此外，尽管分析包括采用行之有效的PBI技术进行的研究，利用IORT研究也都包括在内;然而，存在不确定性关于后者主要是由于未成熟的数据在TARGIT试验和下的结果在试验ELIOT。尽管与WBI相比，局部复发的几率更高且毒性增加，但PBI与5年无乳腺癌复发的死亡风险显着降低以及5年OS的显着改善相关。通过观察到局部复发对长期乳腺癌预后的影响有限，并且与WBI相比，PBI与非乳腺癌死亡的减少相关，这可能解释预后的改善。但是，需要进一步的随访以更好地了解PBI对生存的影响。ER阳性肿瘤较小且无淋巴结转移的女性，PBI获益与风险之间的平衡似乎是最佳的。