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地塞米松诱导的免疫抑制 |
皮质类固醇常规用于缓解颅内病变患者的水肿,并且是抵抗免疫检查点封锁治疗引起的免疫相关不良事件的一线药物。但是,尚不知道是否或何时可以在不放弃免疫疗法的前提下服用皮质类固醇。这项研究的目的是评估检查点封锁期间地塞米松对淋巴细胞活化和增殖的影响,从而为在免疫疗法作为癌症治疗实施时使用皮质类固醇提供指导。免疫疗法正在成为一种有前途的抗癌治疗方法,现已成为某些晚期癌症治疗标准的一部分。从最近的研究结果令人鼓舞表明,颅内占位性病变位于超出血脑屏障还可以通过免疫系统。但是,颅内病变患者在开始免疫治疗以对抗脑水肿和减轻症状负担之前,经常需要提供皮质类固醇激素。皮质类固醇也是针对免疫相关不良事件的一线药物,这些不良事件可能在免疫治疗期间或之后发生,特别是检查点封锁。
迄今为止,甾体如何影响自适应抗肿瘤免疫,以及是否已经产生糖皮质激素对,如果他们之前免疫治疗开始或之后的免疫应答施用的免疫应答不同的影响。虽然接收,同时用关卡抑制剂进行治疗取得了临床益处的皮质类固醇的患者亚组,有人担心它们显示到检查点封锁。其他的研究发现,糖皮质激素不负面总生存期的免疫影响的病人,涉及阻断。但是,这些研究无力专门研究皮质类固醇对免疫治疗反应的影响。鉴于各种报道,皮质类固醇的免疫抑制作用需要进一步的研究,尤其是在检查点封锁疗法开始时给予这种疗法的影响,这种情况在颅内恶性肿瘤患者中很常见。外源性糖皮质激素是有毒的未成熟的T细胞,包括胸腺细胞和急性淋巴细胞白血病母细胞。然而,关于皮质类固醇对成熟淋巴细胞的影响知之甚少。皮质类固醇可抑制介导的T细胞增殖和细胞因子的产生。它们也可以诱导促存活受体。对巨细胞病毒的T细胞反应性,成胶质细胞瘤的电位抗原,未在患者受损胶质母细胞瘤对地塞米松。此外,术前使用皮质类固醇激素不会降低脑转移患者的肿瘤浸润淋巴细胞密度。这些观察结果表明,抗原刺激的记忆T细胞,对接受免疫治疗的患者至关重要的人群,可能对皮质类固醇激素暴露有抵抗力。在这里,出国看病服务机构使用人T细胞和鼠成胶质细胞瘤模型研究了地塞米松对T细胞增殖,分化和细胞因子产生的影响。出国看病服务机构证明,地塞米松通过上调来减弱的共刺激途径,从而严重抑制幼稚T细胞的增殖和分化。可通过使用中和抗体在体内克服这种抑制作用,该抗体可延长鼠类同基因成胶质细胞瘤模型的生存期。这些发现对于通过免疫检查点封锁使用皮质类固醇具有重要意义,特别是在中枢神经系统肿瘤患者中,经常使用皮质类固醇缓解肿瘤周围水肿。皮质类固醇,最常见的是地塞米松,定期给予颅内肿瘤患者以对抗脑水肿并缓解症状。另外,皮质类固醇用于治疗由于免疫疗法而患上的患者。与经常早期使用地塞米松治疗肿瘤相关的水肿不同,在治疗开始后总是给予皮质类固醇用于免疫治疗相关的毒性。
已经确定皮质类固醇会引起剂量相关的免疫抑制,但尚未明确这种免疫功能受损的机制,尤其是在癌症免疫治疗的情况下。重要的是,尚不知道皮质类固醇是否会阻碍新鲜刺激的T细胞的分化或它们是否耗尽已建立且已经分化的肿瘤反应性淋巴细胞。同样,地塞米松提供给具有免疫学意义的“冷”肿瘤或抗肿瘤免疫力不足的肿瘤,可能会消除抗肿瘤T细胞的新引发和分化。但是,同时使用阻断剂可促进活化,从而促进抗原扩散。一旦开始抗肿瘤免疫,皮质类固醇对免疫功能的负面影响就会明显减少。这些结果可能对设计未来的免疫疗法策略具有重要意义,有助于优化针对脑癌以及其他皮质类固醇激素普遍使用的疾病的患者的临床试验。希望参加免疫疗法试验的颅内肿瘤患者可能需要考虑类固醇替代药物。例如,贝伐单抗对血管内皮生长因子的阻断通过使肿瘤脉管系统正常化而减少了水肿。此外,已显示它可促进淋巴细胞浸润进入肿瘤并增加循环记忆T细胞数。可能需要这样的替代方法来管理颅内肿瘤患者的症状,同时保留抗肿瘤免疫力的潜力。在这里,出国看病服务机构询问了地塞米松对免疫疗法中T细胞亚群的影响。地塞米松通过减弱的共刺激作用来阻止幼稚的T细胞增殖和分化。因为共刺激对于成功的T细胞启动和扩增至关重要,所以这些数据表明皮质类固醇会损害未接受免疫治疗的患者或抗原性较差的患者的反应。但是通过给予阻滞,可以部分保护T细胞或使其免受地塞米松的免疫抑制作用。另外,在发展出成功的抗肿瘤免疫应答后,皮质类固醇激素的负面作用得以减轻。 |
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