癌症细胞免疫治疗中靶向肿瘤相关酸度

　　检查点抑制剂，例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡单克隆抗体已深刻改变了黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌的治疗方法，霍奇金淋巴瘤和膀胱癌。当前，它们在各种肿瘤实体中作为单一疗法或与化学疗法或靶向疗法结合进行测试。但是，只有一部分患者受益于检查站封锁。这就提出了一个问题，即所有机制均在肿瘤环境中抑制T细胞功能，从而限制了这些免疫治疗方法的功效。乳酸脱氢酶的血清活性，可能反映了肿瘤细胞的糖酵解活性，从而反映了肿瘤微环境中的酸性，事实证明，它是预测对检查站抑制反应的最强标记之一。在这篇综述中，出国看病服务机构讨论了肿瘤相关酸度对T细胞介导的癌症免疫疗法功效的影响以及打破这一障碍的可能方法。
　　 癌症是一种无情的疾病，能够适应多种疗法。因此，出国看病服务机构迫切需要新颖的治疗策略。一种角度是利用免疫系统的力量。它在肿瘤控制中的作用已在一个多世纪前提出。然而，最近几十年的发现最终表明它参与了肿瘤控制，而患者体内新抗原特异性免疫细胞的发现则巩固了它的重要性。然而，肿瘤使用多种策略来规避免疫压力。因此，“避免免疫破坏”被认为是癌症的标志。当前，针对癌症的最成功的免疫治疗策略是靶向免疫检查点。这些是可以促进或抑制免疫细胞活性的“开关”。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白，一种抑制性表面受体，首先在治疗上得到利用。针对这种蛋白质的单克隆抗体）彻底改变了晚期黑素瘤的全身治疗方法，从而导致部分患者的长期生存。靶向细胞程序性死亡蛋白质程序性死亡配体用单克隆抗体途径进一步增强为黑素瘤患者。第一试验结合程序性死亡和细胞相关蛋白阻断显露额外临床益处。免疫检查点在黑素瘤靶向的成功被翻译到其它肿瘤类型，例如非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌和乳腺癌不同的成功。
　　 尽管如此，免疫治疗仅在部分患者中是成功的。这是由于肿瘤采用多种机制钝化抗肿瘤免疫力所致。这些可以是肿瘤细胞内在如抗原呈递的损失或受损的响应性干扰素。而另一些则通过在肿瘤微环境施加例如基质屏障，血管形成不足，缺氧，营养不足，和乳酸的积累和伴随的酸化。该细胞的酸化已显示促进血管生成，浸润和转移。不足为奇的是，肿瘤酸度密切相关，预后不良。此外，酸度与对化疗的耐药性有关，放射治疗，和存活率降低手术。最近，已经认识到，肿瘤的酸性性质限制了检查点的疗法。因此，低的肿瘤内pH也可能下调抗肿瘤免疫应答。患者肿瘤内的细胞外pH中值在6.9至7.0之间。同时，细胞内肿瘤的pH值不受影响。在鼠类癌症模型中，据报道细胞外pH更低。酸性是肿瘤代谢的结果。它主要由葡萄糖发酵成乳酸，这是在共运输与质子分泌起源，以下简称为乳酸。由于血管化不足引起的缺氧可迫使肿瘤细胞进行厌氧糖酵解。然而，缺氧和酸度已被确立为独立的参数。有氧糖酵解似乎也被氧化的肿瘤细胞所偏爱。这种代谢偏好，即所谓的“沃布效应”，是以第一位观察到肿瘤中异常葡萄糖代谢的科学家的名字命名的。糖酵解是假。肿瘤细胞显示进口外源性乳酸。此外，抑制乳酸摄取体弱肿瘤生长，证明这一代谢重新编程的重要性。最近在肺癌患者体内证明了肿瘤细胞摄取乳酸盐。致癌突变是在这种代谢倾斜根。由于有氧糖酵解的能量效率比氧化磷酸化低得多，因此需要加速的糖酵解通量。这需要高速率的葡萄糖摄取和乳酸分泌，最高可达健康组织中的30倍。结果，乳酸在内部积聚，导致pH低。近来，组合的葡萄糖正电子发射断层扫描和酸敏感的来优雅表现出高的葡萄糖摄取的区域之间的重叠酸性区域。尽管如此，糖酵解缺陷的肿瘤是，尽管缺乏乳酸生产，能酸化他们的周围环境。酸性的替代来源是通过氧化磷酸化产生二氧化碳。当膜碳酸酐酶或碳酸氢盐转运蛋白被抑制时，减少肿瘤生长就表明了该分子输出的重要性。考虑到检查点调节疗法的物理毒性和财务毒性，人们可能希望排除患有酸性肿瘤的患者或对他们进行抗酸性治疗以确保疗效。因此，必须能够诊断肿瘤的酸度。在这里，出国看病服务机构将讨论建立肿瘤酸性的方法，然后回顾酸性对抗肿瘤免疫反应和基于免疫疗法的治疗效果的负面影响。最后，出国看病服务机构概述了可以抵消酸性并可以提高免疫疗法功效的治疗选择。肿瘤酸度可通过磁共振成像和正电子发射断层扫描的技术改造来原位表征。化学交换饱和转移是一种高灵敏度的技术，其基于目标分子上可交换质子的饱和度，其频率不同于水质子。当分子上的质子转移到周围的水中时，会产生可检测的信号。感兴趣的分子可以是临床认可的pH敏感剂之一，可以进行pH测量。小鼠研究显示了的潜力。例如，肿瘤pH用超高分辨率在鼠科动物模型和pH电极测量利用临床级别的设备，有助于将其引入临床。最近，当在临床环境中使用来准确确定人类志愿者膀胱内尿液的pH值时，迈出了重要的一步。此外，可以进行修饰以使其接近肿瘤的酸性。与基于的方法相比，优点是高信噪比和广泛的可用性。一种允许将用于pH估算的改进方法是利用衍生物，这些衍生物只能在酸性条件下在细胞内转运。另一种适应方法是利用放射性标记的肽优先插入酸性环境中的细胞膜中。采用后一种方法在各种小鼠肿瘤。
　　 替代方法为在检测乳酸确定肿瘤酸度焦点，因为它是一种可靠的替代物酸度。可以用酶法检测冷冻保存的肿瘤材料中的乳酸。此外，生物发光成像可用于可视化乳酸分布。但是，后一种技术需要技巧和专用设备。由于需要在活检后立即冻结样品，因此将酶促测定法实施到临床程序中变得更加复杂。另外，已知肿瘤是异质的，因此所探测的区域可能不能代表整个肿瘤。为了克服这些问题，可以使用在整个肿瘤范围内原位检测乳酸。用乳酸的定量已经在患者中已测试了脑恶性肿瘤，揭示了乳酸盐是进展的标志物，以响应于放疗，替莫唑胺和恩扎妥林组合负相关。是乳酸低特异性，防止其在肿瘤中始发使用来自除脑其它组织。可提高乳酸盐的检测灵敏度。作为概念的证明，最近被用于检测人类志愿者肌肉组织中的乳酸。动态核极化是可用于定量乳酸的另一种技术。它的敏感性来自超极化核自旋的底物注入。使用的优点是可以遵循标记底物的可信度。