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肿瘤酸度和高活性 |
活检中的乳酸检测或血清中的活性都是基本了解肿瘤酸度的良好起点。但是,使用先进的技术可以获取更多的见解。可用于测量乳酸盐和其他代谢产物,以监测肿瘤进展或对抗糖酵解药物的反应。但是,这种方法需要将新的设备引入诊所。另一方面,依靠pH测量是一种依赖临床可用资源和造影剂的技术,可在不久的将来用于选择抗酸性药物的患者。
在临床研究中尚未建立用检查点抑制剂治疗的患者的肿瘤酸度分析。到目前为止,所有研究都限于分析外周血中的活性。在黑色素瘤中,活性是已确定的生存预后标志物,并嵌入分期标准。出国看病服务机构的小组是最早显示在晚期黑素瘤患者中接受伊匹木单抗免疫治疗后,外周血中高活性与阴性结果密切相关的组。后来发现,用治疗的黑色素瘤患者,以及阻滞剂的联合使用。此外与葡萄膜黑色素瘤中阻断的预后相关和非小细胞肺癌中的阻断。有趣的是,在黑色素瘤患者高活性也损害无进展存活并且在化疗总生存和单或组合。与检查点抑制剂相反,活性升高的患者最初确实对抑制有反应。而且,靶向治疗可迅速降低水平并增加。T细胞浸润到肿瘤。基于这些数据,已被纳入“癌症免疫图”中,该概念概括了有效抗肿瘤免疫反应的要求。因此,靶向治疗可能是通过降低肿瘤酸度来抑制检查点抑制的有希望的组合伴侣,目前已在多项临床试验中进行了测试。
肿瘤酸度和高活性已被确立为阴性预后因素前不久。然而,直到最近,研究才发现酸性对减弱抗肿瘤免疫反应的影响。T细胞被认为对实现抗肿瘤免疫反应至关重要。它们的重要性是由T细胞浸润的患者预后能力的反射。此外,肿瘤浸润性T细胞的频率增加与对基于免疫疗法的反应改善有关。等人进行的最早的研究之一,表明低pH对T细胞的体外作用。在2001年他们的开创性工作表明,在pH6.6,这是接近肿瘤的生理范围,T细胞增殖,细胞因子的产生和细胞毒性均受损。随后的研究,其与任一乳酸或盐酸酸化介质探索T细胞的功能证实了这些发现原在乳酸存在下培养时单核细胞和巨噬细胞产生较少的促炎细胞因子,而不是促进肿瘤进展的因素被制造出来。此外,T细胞的启动在体外受到损害。在体外没有细胞死亡的报道。乳酸对体内髓样细胞的影响受到越来越多的研究。乳酸在鼠结肠炎模型中预防了炎症,大概部分是由于其对巨噬细胞的抗炎作用。当将细胞与在乳酸培养基中培养的巨噬细胞共同注射时,路易斯免疫系统的小鼠中的肺癌发展更快。该实验首次表明乳酸可以使巨噬细胞偏向真正的肿瘤前表型。骨髓细胞的较低频率在糖酵解缺陷肿瘤发现。髓样细胞本身中的缺失会降低肿瘤血管生成并提高肿瘤内T细胞的水平。后一项发现的解释可能是从体外观察得出的,即缺乏的巨噬细胞更容易偏向抗肿瘤表型。最近发现,在头颈癌患者的活检中,乳酸与肿瘤前巨噬细胞水平相关。总而言之,这些数据坚定地证明了乳酸在使巨噬细胞偏向促肿瘤作用中的重要性。
在树突状细胞,单核细胞衍生引发的。从小鼠神经胶质瘤中提取的在离体样受体刺激后无法产生白介素。通过用糖酵解抑制剂双氯芬酸治疗小鼠,可以恢复功能。有趣的是,并在对比其许多抑制作用,抗原摄取,加工和共刺激分子的表达据报道在酸性条件下。酸度与在癌症反应不佳基于免疫的疗法相关的。如上所述,这可能部分是由于对免疫效应子的抑制作用。因此,将免疫疗法与预防或抵消酸度的化合物结合在一起是一个明确的理由。一种选择是防止沉积在肿瘤微环境中。分别抑制糖酵解或单羧酸盐转运蛋白可以阻止生产和出口。第二个机会是抑制肿瘤所使用的转运蛋白,例如质子泵和碳酸酐酶,将多余的质子转移出细胞。或者,全身性碱补充剂可以缓冲肿瘤的酸度。这些策略在临床试验中证明了与常规抗癌治疗相结合的功效。例如,大剂量奥美拉唑改善了乳腺癌化疗的疗效。而用碳酸钠缓冲肿瘤会增加化学栓塞对肝细胞癌的影响。目前,正在临床试验中评估无数包含抗酸性干预措施的其他联合疗法其中包括:最近发表了一份简明的综述,涵盖临床前和临床研究中脱酸药物的当前状态。目前正在对抗酸性药物对免疫疗法的影响进行深入研究。一系列不同的研究集中于在T细胞淋巴瘤中的应用。这些研究中使用的肿瘤强烈抑制骨髓生成。用托拉唑对小鼠给药可挽救骨髓造血,并导致肿瘤中抗肿瘤巨噬细胞的浸润增加。值得注意的是,从免疫细胞因子远的一般换档在中观察到,也表明其它免疫群体可以从治疗。尽管一些研究可以追溯到20世纪90年代末提出的酶在T细胞直接抑制可能抑制功能和活力。碳酸酐酶可使肿瘤细胞处置质子。遗传敲这些酶小鼠肿瘤的显着减少生长的向下。乙酰唑胺是一种临床批准泛抑制剂,其显示出在体外抗肿瘤活性,但仍保持在体内测试。肿瘤使用的另一类质子输出物是钠质子交换剂。这些转运用于肿瘤细胞的相关性是由受损肿瘤进展证实遗传烧蚀或小分子抑制。抑制剂在体外报道的抗肿瘤活性。在针对缺血性心脏事件的临床试验失败后,该抑制剂从未进入临床。目前关于质子泵,碳酸酐酶和钠质子交换剂抑制剂的知识肯定支持对这些分子作为免疫疗法的伴侣的进一步研究。 |
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