细胞免疫疗法的最新进展

　　至少300年来，免疫系统一直致力于改善人类健康。推进针对感染和自身免疫的免疫疗法的数十年工作为当前癌症免疫疗法的爆炸式发展铺平了道路。在恶性肿瘤和传染性疾病中，可以以相反的方式调节针对自身免疫性疾病的治疗干预目标的途径。出国看病服务机构讨论了免疫反应的基本原理，如何将它们用于慢性感染和恶性肿瘤，以及如何利用它们来治疗疾病。T细胞是免疫疗法的中心。出国看病服务机构考虑了T细胞功能亚群，分化状态的复杂性，以及在免疫疗法的设计，成功和经验教训中的外在和内在影响。批准的快速进步以及针对和配体途径的治疗药物的使用突显了检查点在免疫应答中的整体作用。出国看病服务机构讨论了配体的独特机制和重叠机制，以及如何将它们转化为联合免疫疗法。最后，出国看病服务机构讨论了癌症免疫疗法的成功和挑战，例如检查点抑制后免疫相关不良事件的附带损害，如何为自身免疫，感染和恶性肿瘤的治疗提供信息。调节免疫系统来治疗疾病的历史可以追溯到18世纪之前，当时在印度，中国和非洲使用天花接种的做法在欧洲被采用。在19世纪末，肯迪向一名软组织肉瘤患者注射了链球菌培养物。丹毒急性发作后，肿瘤发生广泛坏死，患者无肿瘤8年。随着时间的流逝，肯迪的毒素被排除在化疗和放射治疗之外。尽管肯迪假设细菌产物的有害性质直接导致了肿瘤的破坏，但出国看病服务机构目前的理解将表明肯迪的毒素引发了攻击肿瘤的免疫反应。当今许多癌症免疫疗法药物都基于此原理。因此，出国看病服务机构现在已经全面发展了，认识到控制感染免疫反应的原理体现在正常的生理过程中，自身免疫中，也可以用于治疗癌症。
　　 近几十年来，巨大的技术进步推动了人们对免疫力的基本理解：人类和小鼠基因组的克隆，小鼠基因组的高效可控编辑，高维成像以及转录和蛋白质组细胞特性的详细分析。在进行基础机理研究之后，针对特定免疫因子的药物已被证明对自身免疫有效，并且正在评估其他途径。一系列人类恶性肿瘤中免疫疗法的快速批准正在促进人类免疫系统的临床前和临床研究的爆炸式增长。正在出现的是，在进行性恶性肿瘤和慢性感染中采用了自身免疫失败的外周耐受机制。免疫健康是耐受力和免疫力之间的微妙平衡。树突状细胞，诱导的一氧化氮合酶。大多数临床批准的癌症免疫疗法都将T细胞作为其机制的核心，大致可分为两类：直接靶向和调节内源性T细胞反应的药物；细胞疗法，其中修饰的T细胞为疗法。对于前者，有两种通用方法：阻断T点上的检查点分子活性，以及调节影响T细胞行为的各种细胞因子水平的药物。后者的一个例子是白细胞介素2，它是T细胞和自然杀伤细胞的中央生长因子。由活化的T细胞产生，并通过异二聚体受体，可发出细胞存活，增殖和激活的信号。组成型表达较高水平的，因此在限制方面胜过效应子记忆T细胞和细胞。低剂量的外源性赋予竞争优势，并提高比率，对多发性硬化症，自身免疫性糖尿病，系统性红斑狼疮和移植物抗宿主病的临床前模型具有有益作用。目前正在评估低剂量。大剂量的会激活并扩展细胞和效应细胞。高剂量的在1998年被批准用于在1992年转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤，提高了存活分别为8％和17％的患者。然而，由于血管渗漏综合征和低血压的毒性可能影响内皮细胞中活跃的，的广泛使用受到了限制。其他γ链家族细胞因子具有更有利的安全性，并具有类似的免疫T细胞效应，并且正在积极研究治疗靶点。对细胞因子：受体结合，受体使用和表达以及信号传导途径之间细微差异的深入了解和利用，正在针对癌症和自身免疫中靶向细胞因子的研究取得令人鼓舞的进展，例如及其同事的最新研究设计了一个合成的对，可有效增强体内和体外工程改造的T细胞的扩增，同时限制脱靶效应和毒性。
　　 细胞疗法的进展被用于促进针对自身免疫，癌症和传染病的免疫抑制或细胞毒性。实例包括使用在肿瘤浸润性T细胞的恶性肿瘤中或细胞毒性淋巴细胞或细胞的病毒感染中，针对T细胞在自身免疫疾病中离体扩增自体细胞，但取得的成功有限。在B细胞恶性肿瘤初始令人失望的试验后，显着的反应导致了最近食品和药物管理局批准用于表达自体T细胞治疗靶向的嵌合抗原受体用共刺激信号传导结构域。大约50％的患者已成功输注T细胞，其中83％的患者具有临床获益。对于治疗挑战包括由目标的下调肿瘤逃逸，缺乏持久性的，和毒性的至少三个离散机制可能是致命的。由单克隆抗体的单链片段组成，与天然T细胞受体相比，其亲和力高得多，这可能部分是脱靶作用的基础。尽管如此，高成功率已通过200多项正在进行的试验引起了人们对癌症治疗的极大兴趣。为了解决各种耐药机制，这些试验中的许多试验包括治疗方案的进展，与其他批准的药物的组合以及细胞的遗传修饰，包括使用基因编辑技术。迄今为止，T细胞疗法在实体瘤中的成功有限，这是一个深入研究的领域。实体肿瘤微环境对T细胞运输和活性存在多种障碍，包括慢性抗原刺激和缺乏共同刺激的检查点，导致疲劳，营养和毒性代谢产物有限，基质物质不允许以及免疫抑制。尚存在悬而未决的问题，例如耐受性途径是否将主导肿瘤排斥反应，转移的细胞是否可以长期维持，抗原损失的程度以及解决实体瘤抑制性肿瘤微环境的最有效方法。此外，尚不清楚成功的长期反应是否需要内源性免疫系统的参与。这些问题中的许多反映了对病原体产生免疫反应的正常过程以及限制免疫介导的对正常组织损伤的调节过程。癌症中细胞治疗方法的经验教训为自身免疫治疗提供了进展，例如通过对致病性B细胞的细胞毒性靶向，以及为组织特异性蛋白抗原配备高亲和力。