与癌症细胞免疫疗法相关的肺毒性

　　癌症免疫疗法的肺毒性已经作为一项重要的临床事件出现，需要迅速识别和处理。尽管通常被称为肺炎，但与免疫疗法相关的肺毒性涵盖了广泛且重叠的肺部表现，一旦被怀疑，对传染性和赘生性过程的鉴别诊断范围可能使医师的诊断过程具有挑战性。最佳治疗可能需要肺病学家，肿瘤内科医师和放射科医师进行多学科的努力，并且急诊科和初级保健医师应意识到治疗引起的肺毒性的可能性。该观点概述了癌症免疫疗法引起的肺毒性的诊断和处理，几十年来，直到几年前免疫疗法的出现，医学肿瘤学家才可以治疗癌症患者，而很少关注治疗方法对肺功能的影响。化学疗法经常引起不良事件，例如脱发，胃肠道疾病，神经病和骨髓抑制。然而，只有很少使用的细胞毒性化学疗法，如博来霉素，丝裂霉素C和白消安，与临床上明显的肺毒性有关。只要化疗的总生命剂量低于指定的阈值并监测肺功能，这些事件通常是可预测的和可避免的。同样，胸腔放疗对肺功能有可预测的影响，反映了与治疗口相关的解剖位置。尽管将放射疗法与化学疗法结合使用时，这些毒性可能会增加，但是治疗计划和治疗的进展已导致放射相关的肺毒性降低。
　　 现在很明显，出国看病服务机构需要了解并应对一系列癌症治疗方法的呼吸作用。尽管在极少数情况下，受体酪氨酸激酶抑制剂和其他分子靶向疗法可能与对肺功能的不良反应有关，但是与癌症免疫疗法相比，肺毒性的风险在任何地方都更加明显和不那么清楚。免疫检查点抑制剂已在几种癌症类型中显示出显着的有益作用，从而获得了肺癌，肾癌，黑素瘤，头颈癌，膀胱癌，淋巴瘤，默克尔细胞癌以及任何以微卫星不稳定性为特征的肿瘤。目前已获准的此类药物包括细胞也已经出现，用于治疗难治性血液系统恶性肿瘤。
　　 免疫检查点抑制剂是针对天然免疫检查点的单克隆抗体，例如细胞毒性T淋巴细胞抗原，程序性死亡。存在这样的检查点以防止抗宿主免疫作用的发展，否则将导致临床自身免疫疾病。通过解除宿主的免疫功能，检查点抑制剂可能会增强抗肿瘤免疫力。但是，作为旁观者效应，这些药物也可能会增强针对自身抗原的免疫活性，从而在相当一部分患者中导致免疫相关的不良事件，在某些情况下，这些事件可能是严重的，甚至可能是永久的。这些自身免疫毒性几乎可以影响每个器官，包括皮肤，大脑，垂体，眼睛，甲状腺，肝脏，肾上腺，肾脏，胰腺，结肠，经过基因修饰以表达针对B细胞抗原的嵌合抗原受体或T细胞，已经在包括急性淋巴细胞白血病在内的血液系统恶性肿瘤的治疗方面掀起了一场革命，慢性淋巴细胞性白血病，和非霍奇金淋巴瘤。该治疗还显示了实体瘤功效的早期迹象。细胞可以是自体的或同种异体的，其特征在于重组受体在抗原结合和T细胞活化中均起作用。T细胞最常见的急性和严重毒性是细胞因子释放综合征。在严重的情况下，这种免疫介导的释放大量细胞因子，包括白介素6，干扰素，肿瘤坏死因子，白介素2，白介素8和白介素可能会导致毛细血管渗漏，肾和肝功能障碍以及心肺功能损害。使用抗体对黑色素瘤，肺癌和肾癌进行的随机试验和回顾性研究的大型荟萃分析发现，肺毒性的总发生率为2·7-3·5％。1718岁与女性和不吸烟者相比，男性和曾经吸烟或现在吸烟的人发生肺毒性的风险更高，中位年龄为59岁。与免疫相关的肺毒性的风险可能因肿瘤类型而异，在黑色素瘤患者中发生率特别低，而在肺癌患者中发生率最高。与患有其他类型癌症的人相比，患有肺癌的人也更容易产生高等级甚至致命的毒性。目前尚不清楚这是否反映出健康组织与肿瘤并存，比没有肺癌或肺部异常的患者，或先前可能会增强炎症作用的暴露低的预处理肺储备。免疫治疗开始后，发生肺毒性反应的中位时间为2·3个月，并且在肺癌中比黑素瘤更早发生。但是，现在很明显，在治疗过程中的任何时候都可能发生免疫相关的不良事件，包括肺部毒性，尚不清楚谁会产生这些毒性或持续多长时间。
　　 在过去的5-10年中，研究人员和临床医生的共同经验导致临床试验中严重的自身免疫性肺毒性的发生率降低。在早期的免疫疗法临床试验中，致命的肺毒性是有记载的风险。早期识别和治疗已使此类事件变得不那么普遍了。同时，研究人员，临床医生，申办者和监管者已将免疫疗法的使用范围扩大到可能具有较高风险的临床情况。一项针对局部晚期III期非小细胞肺癌的同步化学放疗完成后，使用抗PDL1抗体进行的3期临床试验显示，无进展生存期具有统计学和临床意义的改善。但是，与单独使用免疫疗法治疗肺毒性的历史发生率相比，在免疫疗法中添加放射线会增加发生肺毒性的风险。与单一疗法相比，使用免疫检查点抑制剂组合的风险也增加。与T细胞疗法相关的细胞因子释放综合征的肺部表现可发生在多达15％的患者中。这些包括肺水肿，缺氧，呼吸困难和间质性肺疾病。这些症状的严重程度可从轻度到重度不等，需要机械通气。与检查点抑制剂和癌蛋白靶向药物联合治疗的研究表明，肺毒性的发生率出乎意料。在一项将和表皮生长因子受体抑制剂联合使用的1期试验中，超过60％的患者发展为间质性肺病，导致早期研究中断。免疫疗法目前正在作为早期肺癌和其他早期恶性肿瘤的辅助治疗方法进行研究。根据特定的疾病阶段，仅通过标准疗法即可治愈这些患者中的合理比例。大型荟萃分析表明，未接受治疗的肺癌患者可能比接受先前治疗的患者发生更高的与检查点抑制剂相关的肺毒性。因此，在进行此类试验和治疗之前，必须仔细考虑威胁生命或永久性肺毒性的可能性，或者需要长期使用皮质类固醇激素来控制这些事件。
　　 明确定义和表征了一些与免疫相关的不良事件；例如，甲状腺，垂体或肾上腺的影响表现为离散的，可量化的实验室值的变化，例如刺激甲状腺的激素，游离甲状腺素，肾上腺皮质激素和皮质醇。相比之下，免疫相关的肺毒性通常具有相对非特异性的特征。症状可能包括呼吸困难，胸口不适，咳嗽，或者较不常见的是发烧。缺氧可能会发展，在某些情况下会迅速发展。很少有临床表现模仿哮喘或过敏性支气管肺曲霉病。临床表现可能很难与疾病相关的主诉或其他与治疗相关的并发症区分开。