外分泌体与胰腺导管腺癌免疫治疗

　　胰腺导管腺癌是第七致命癌症全世界。尽管胰腺癌仅仅是第十二最常见的癌症，全世界每年估计有近46万新发病例和43万胰腺癌有关的死亡。事实上，胰腺导管腺癌患者五年生存率为8％。这种令人震惊的情况归因于通常是晚期诊断，转移潜力高以及对当前可用治疗的不良反应。肿瘤的手术切除仍然是这些患者获得长期生存的唯一希望。然而，只有20％的胰腺导管腺癌患者表现出可切除的肿瘤，这是疾病晚期的诊断结果。此外，经历手术切除的患者比例很高遭受复发，从而导致两年内去世。目前在胰腺导管腺癌中被视为护理标准的化学治疗药物包括吉西他滨，吉西他滨可以单独给药，也可以与药物5-氟尿嘧啶，伊立替康和奥沙利铂组合使用以及白蛋白绑定的紫杉醇。即使这些措施在一定程度上提高了患者的生存率，但这些益处是否包括患者生活质量的提高尚值得商榷。
　　 胰腺导管腺癌的特征是存在免疫抑制环境。多项研究为更好地了解该肿瘤的免疫状况做出了贡献，但仍有许多工作需要澄清。克拉克等表明免疫抑制细胞，肿瘤相关的巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞广泛存在于疾病的早期阶段。这种免疫抑制反应特异性抑制剂的开发有望为胰腺导管腺癌患者带来巨大的改善。与物镜刺激针对胰腺导管腺癌细胞的免疫应答的，不同类型的疫苗和免疫治疗的其它药物正在研究。然而，免疫治疗迄今显露是不成功在胰腺导管腺癌患者中，使用抗免疫检验点抑制剂和程序性死亡配体1单克隆抗体时，它实现了对其它实体肿瘤的显着效果。最近的努力集中在这些免疫检查点疗法与各种治疗方法的结合上，包括常用的化学疗法药物和抗癌疫苗。
　　 外来体其实是30-150纳米小内体衍生的囊泡是由大多数细胞分泌到细胞外的空间，可以进入血流和旅行到远处器官和组织。外来体携带蛋白质，脂质，RNA和DNA及功能如细胞间通讯的介质。在过去的几年中，为胰腺导管腺癌患者开发新的更有效的治疗方法几乎没有进展。近日，外来体被发现的潜在工具交付的化疗，抗原和免疫治疗药物对癌细胞。通过这篇综述，出国看病服务人员旨在强调使用外分泌体刺激胰腺导管腺癌患者免疫系统的潜力。出国看病服务人员描述了胰腺癌外来体在免疫抑制中的已知功能，并指出胰腺导管腺癌患者如何从这种方法中受益，以触发免疫细胞消除胰腺癌细胞。
　　 在过去的几年中，人们对外分泌体及其在癌症中的作用的兴趣呈指数级增长。外分泌体参与了肿瘤进展过程中的关键过程，包括转移的重要步骤。基于越来越多的证据表明外分泌体参与了包括胰腺癌在内的多种癌症的免疫反应的激活或抑制，表述将外分泌体用作免疫治疗剂的纳米载体以治疗癌症。体外研究表明，Hsp70阳性胰腺癌细胞分泌的外分泌体含有高水平的Hsp70或Bag-4，从而增强了自然杀伤细胞向Hsp70阳性癌细胞的迁移和细胞溶解活性。相比之下，大多数研究表明，癌症外分泌体在胰腺导管腺癌中主动触发免疫抑制反应。在胰腺导管腺癌患者中，发现miR-203过表达。用源自胰腺癌细胞的miR-203阳性外分泌体治疗后，树突状细胞下调Toll样受体4，肿瘤坏死因子-α和白介素的表达，其可能阻止树突状细胞抗原呈递。研究表明，TOLL样受体4的丧失可消除树突状细胞对患有乳腺癌的小鼠和人类的治疗后呈递肿瘤特异性抗原的能力。换句话说，树突状细胞中TOLL样受体4的表达对于诱导针对垂死的肿瘤细胞的持续免疫应答以及放射疗法和化学疗法的成功至关重要。因此，在胰腺癌中靶向释放miR-203阳性外来体可能会增加胰腺导管腺癌患者对治疗的反应。还发现MiR-212-3p在胰腺癌衍生的外分泌体中表达，抑制了调节因子X相关蛋白的表达，并因此释放到树突状细胞中时降低了II型主要组织相容性复合物的表达。结果，树突状细胞无法激活CD4+T细胞，可能有助于在胰腺导管腺癌中产生免疫耐受的微环境。应该探索胰腺癌细胞中miR-212-3p的下调或癌细胞对外分泌体分泌的抑制，以作为预防miR-212-3p抑制树突状细胞抗原呈递功能并促进其抗癌活性的治疗策略。此外，相关结果表明，来自表达SMAD4的胰腺导管腺癌细胞的条件培养基诱导了调节性T细胞增殖的增加，同时减少了CD8+T细胞的亚群。这些发现与先前的研究相吻合，先前的研究表明在胰腺导管腺癌小鼠模型和患者中，肿瘤微环境中调节性T细胞的高积累和最小的CD8+T细胞浸润。另外，几张CD8构成肿瘤免疫浸润的+T细胞似乎没有活性。专家为观察到的CD8+T细胞浸润受损提供了可能的解释。实际上，在黑色素瘤患者的血液循环中发现高水平的程序性死亡配体1阳性外来体。程序性死亡配体1阳性外分泌体由黑色素瘤细胞分泌，通过循环传播，并阻止CD8+的增殖T细胞及其在肿瘤微环境中的浸润。如果相同的发现适用于胰腺导管腺癌，则它们可能解释了抗程序性死亡配体1免疫疗法的无效性，并强调了阻断外分泌体分泌和摄取甚至从免疫循环中去除免疫抑制性外分泌体作为癌症治疗的辅助疗法的潜力。一些研究人员的最新研究也支持肿瘤外体诱导免疫抑制微环境的观点，因为头颈部癌细胞系的外体改变CD8+T细胞，具有抑制性表型并抑制应答性T细胞的增殖和功能。这种作用似乎部分受糖结合蛋白的驱动，后者存在于来自Tu167细胞系的癌症外分泌体中。确证的是，胰腺导管腺癌小鼠中糖结合蛋白的表达增加，导致肿瘤微环境中T细胞浸润的减少。因此，与头颈部癌细胞类似，胰腺导管腺癌肿瘤细胞可能将糖结合蛋白加载到外分泌体中，从而导致针对肿瘤细胞的免疫反应受到抑制。