过继性T细胞免疫疗法的制备过程

　　一种潜在有用的模型是“基于生产线的制造”，它采用了其他自动化行业的“生产线”的概念。在此模型中，特定产品从一个工位移至下一个工位，即原始材料由加工工位中训练有素的人员记录，丰富和激活，然后转移到下一个工位进行转导，然后转移到相邻套件，用于使用单个工作站或模块化空间进行单元扩展，并发送到单独的位置进行释放测试以进行最终处理。几个小组已经建立了用于T细胞生产的模块化平台，以美国纽约州拉科纳的模块化层流为例。尽管“基于生产线的制造”将生产流程模块化，从而使流程具有可扩展性，但它仍涉及许多需要高技能操作员的处理流程。另一种模式，即“基于设备的制造”，其中一个设备专用于一次生产一种患者产品的解决方案通过最小化用户交互来解决上述问题。在此模型中，每台设备独立运行，并且一个人同时监督多个设备。除了提高自动化水平外，该模型还防止了由于每个工作单元的物理限制而导致的患者材料或过程阶段之间的交叉污染。使用基于设备的模型的成功取决于所选设备的性能，该性能具有高度的适应性。例如，通过简单地调整设备上的程序，同时保持结构组织不变，可以轻松更改协议中的设备数量。
　　 通过将科学知识和风险分析整合到制造过程开发中，设计质量可以帮助出国看病服务人员生产高质量的产品，因此需要将其纳入细胞疗法的制造中。设计质量首先描述所需的产品质量属性，识别直接影响产品安全性和功效的特征和相关参数，然后开发一个量化参数可变性如何影响这些质量属性的设计空间。设计质量关联的控制策略与传统的基于离散设定点的控制方法的不同之处在于，设计质量可以识别可接受的工作范围，并随着过程知识的增加而反复修改。这种概念上和技术上的进步已广泛应用于生物制药行业，并且也需要在细胞疗法的生产中加以实施以推动这一领域的发展。
　　 选择合适的生物反应器和参数以使过继细胞疗法生产便宜，快速和自动化而又不牺牲最终产品的完整性和效力是具有挑战性的。存在多种类型的生物反应器，例如，轨道振荡器，摇床袋，搅拌罐，填充床或流化床和平面反应器。这可以实现各种规模的细胞生产，包括小规模，台式规模，中试规模和工业规模。不同的生物反应器几何模块可以使用不同的格式来培养细胞，例如单细胞悬液，聚集体生长，附着在微载体上的生长或中空纤维。因此，必须先全面了解生物反应器和细胞生长模式的不同模块的特性，仔细评估产品和工艺的质量属性，才能找到合适的生物反应器和特定过继细胞疗法产品生产的参数配置。另外，所涉及的收集，制造和治疗地点之间的有效协调对于确保正确处理材料以及合理安排患者治疗过程的吞吐量至关重要。解决此问题的一种方法是通过战略合作进行产品开发和本地化商业化。
　　 扩大的过继细胞疗法制造需要大量设备和操作员来运行该过程，并且需要一个关键尺寸的基础结构才能在成本和生产之间找到最佳平衡。为了确保成功启动大规模生产，需要指定适当的制造模型。传统上，在疫苗和单克隆抗体等常规医疗产品的生产中采用集中式和分散式模型。在集中式模型中，中心位置和区域覆盖范围的适当选择对于适当的物流至关重要。将患者来源的起始原料输送到生产设施并返回患者的过程应该是完全透明且可追溯的，这具有挑战性，制造商必须加以支持以确保产品安全。去中心化模型在患者现场进行制造的地方，要求制造过程高度标准化，健壮和透明，并且试剂是相同的，并且可在所有手术现场使用；如果没有过继细胞疗法行业的标准化和统一法规，这将是一个挑战。尽管细胞疗法已被认为是三种主要的医学干预方法之一，但在小分子和大分子药物中同样享有盛名，这些制造模型是否可以直接转移到细胞疗法尚待商榷。如果没有过继细胞疗法行业的标准化和统一法规，这将是一个挑战。此外，可能没有适合所有过继细胞疗法方法以扩大过继细胞疗法制造规模的标准基础架构规模。例如，不同的起始细胞材料和制造阶段，基因插入的靶标和方法以及患者群体都可能增加该过程的复杂性和可变性。对于过继细胞疗法行业来说可能可行的一种策略是诺华公司采用的半集中式和半分散式模型。诺华已在海得拉巴，吉隆坡，布拉格，都柏林和墨西哥建立了多个大型全球服务中心；每个中心的规模取决于可提供基于知识的服务的人才和基础架构。这些中心将通过数据管理，生物统计学和分析为公司的全球临床试验提供支持。
　　 过继细胞疗法已在80年代末期被设想为过继细胞疗法临床级制造协议已经建立，和调节过继细胞疗法生产和应用的国内准则的经发出，例如，美国，欧洲，和中国。然而，这种有前途的技术仍然为治疗方法应用到几百个病人日期，只产生了小的临床试验阳性结果的精品。这是因为过继细胞疗法治疗在临床有效性以及患者的长期成本和收益方面存在很大的不确定性，这大大减少了政府批准的过继细胞疗法产品的数量。此外，如何在不牺牲其个性化性质的情况下扩大过继细胞疗法的生产规模，对最大程度地提高患者利益提出了巨大挑战。过继细胞疗法生产的标准化将为这种有前途的技术提供机会，使其成为癌症和病毒疾病控制的一线方法。就像20年前的治疗性抗体技术一样，规模化的过继细胞疗法行业为生物技术界提供了另一个机会。