骨髓抑制细胞是主要调节剂

　　鉴于程序性死亡受体配体表达水平的异质性及其作为阻断程序性死亡受体途径的生物标志物的潜在相关性，重要的是了解诱导程序性死亡受体配体在肿瘤细胞和造血细胞中表达的信号在肿瘤微环境。已经出现了两种通过肿瘤细胞调节程序性死亡受体配体的一般机制：先天免疫抵抗和适应性免疫抵抗。这些机制不是互斥的，可以共存于同一肿瘤微环境中。先天性免疫抗性是指肿瘤细胞通过遗传改变或某些信号通路的激活而组成性表达程序性死亡受体配体。对于某些肿瘤，例如成胶质细胞瘤，已经显示程序性死亡受体配体表达是由肿瘤细胞中的组成型致癌信号通路驱动的。对于程序性死亡受体配体上调的替代机制对肿瘤已经从临床和临床前研究出现反映他们适应内源性肿瘤特异性免疫应答，称为适应性免疫电阻。在适应性免疫抵抗中，肿瘤利用正常发生的程序性死亡受体配体诱导的自然生理学来保护组织免受感染诱导的免疫介导的损害，从而保护自身免受抗肿瘤免疫的影响。程序性死亡受体配体的表达是对内源性抗肿瘤免疫的适应性反应，通过减少泛素化和稳定化程序性死亡受体配体视为程序性死亡受体配体调节剂，最近已在维持抗肿瘤免疫发现。
　　 骨髓抑制细胞最初是在鼠模型中定义的，已经成为包括肿瘤在内的各种病理条件下免疫反应的主要调节剂。小鼠的骨髓抑制细胞被列为的可进一步细分成单核细胞，在正常小鼠中，骨髓抑制细胞代表骨髓中30％的细胞，脾中2-4％的细胞。骨髓抑制细胞通常分化为粒细胞，巨噬细胞或树突状细胞。然而，在诸如癌症的病理状况下，骨髓抑制细胞被激活，迅速扩增，但保持未分化状态。此外，临床数据表明，骨髓抑制细胞的存在与几种人类肿瘤的存活率降低有关。越来越多的证据还表明，骨髓抑制细胞大量浸润肿瘤与预后不良和免疫疗法的功效降低相关，包括免疫检查站封锁治疗，过继性T细胞治疗和树突状细胞s疫苗。因此，消除或重新编程骨髓抑制细胞可以增强对免疫疗法的临床反应。实际上，在多种小鼠肿瘤模型中，与免疫检查站封锁协同增效的肿瘤相关髓样细胞的选择性失活可促进肿瘤消退并提高生存率，这表明抑制性髓样细胞在免疫检查站封锁抗性中起关键作用，与抑制剂联合使用具有治疗潜力疗法在癌症患者中。此外，骨髓抑制细胞也已用于预测对免疫检查站封锁的反应。有趣的是，在接受程序性死亡受体阻断治疗的126例转移性黑色素瘤患者中，外周血中的治疗前骨髓抑制细胞数量与治疗反应相关，而高骨髓抑制细胞则与整体生存期降低相关。对59例用细胞毒性T淋巴细胞抑制剂治疗的黑色素瘤患者的外周血进行分析，结果显示，与反应者相比，无反应者中基线单核细胞骨髓抑制细胞，中性粒细胞和单核细胞含量更高，骨髓抑制细胞引诱剂的血清浓度也有所增加。因此，已有免疫抑制性肿瘤微环境的患者对免疫治疗的反应较差，并通过增强这些免疫抑制机制而对免疫检查站封锁产生反应。
　　 连接肠道菌群，肠道上皮和宿主免疫系统的平衡决定了宿主的健康和体内平衡。大量研究导致人们认识到肠道菌群和抗肿瘤干预措施之间会产生深远的影响。最近显示，肠道菌群，肠上皮细胞和宿主免疫相互作用会影响致癌作用，抗肿瘤治疗和肠道菌群的功效在免疫系统发育中起作用，并可影响自身免疫的发生。化学疗法和放射疗法都在相当多的肿瘤患者中导致胃肠道粘膜炎，并且可能对肠道细菌产生直接或间接的细胞毒性作用，最终导致营养不良。替代地或另外地，肠道菌群可以通过药效或免疫学机制影响抗肿瘤干预的治疗作用和不良作用。将肠道菌群与抗肿瘤治疗的免疫介导功效联系在一起的大量初步突破突显了完整的共生菌群在癌症治疗中的重要性，并提出了在肠道菌群无效的患者中建立良好菌群的可能性，该菌群可能对肠道菌群无效。与预后不良有关。
　　 最近的证据为细胞毒性T淋巴细胞阻断的治疗作用提供了进一步的见解，表明该免疫检查站封锁的免疫刺激和抗肿瘤作用取决于肠道菌群的不同拟杆菌属。
　　 大量与肿瘤和宿主相关的因素以多种方式结合起来，以定义对免疫检查站封锁抗肿瘤治疗的临床反应的异质性。各种辅助疗法已与免疫检查站封锁结合使用，以通过提高临床活动的可能性，持续时间和效力来减少这种异质性。其中许多都取得了成功，尽管经常与毒性增加同时发生。除多治疗策略外，该领域的一项新突破是对肠道菌群的控制。正如微生物组在癌症中被修饰，可能支持肿瘤发生一样，出国看病服务机构也有机会将微生物组控制在促进免疫介导的肿瘤控制的状态。然而，免疫激活和抑制之间相互作用的研究表明，免疫检查点在恶性肿瘤的发病机理中具有重要作用。对肿瘤免疫反应以及患者选择和生物标记物发展的更好理解增加了受益于检查点阻断剂的患者人数。然而，迄今为止，益处仅限于少数具有某些肿瘤类型的患者。联合免疫疗法的目标是在无法从单一疗法中受益的患者中产生持久的抗肿瘤反应。为大多数患者带来临床益处，需要对导致有效抗肿瘤反应的机制以及与肿瘤和宿主相关的不同因素有完整的了解，这些因素可以通过多种方式结合起来，以定义对免疫检查站封锁治疗的临床反应的异质性并导致对免疫疗法具有原发性，适应性和获得性抵抗力。动态免疫学研究以及人类肿瘤微环境中的遗传学和表观遗传学将指导不同组合疗法的发展，并对人类免疫系统如何响应各种肿瘤并由其形成影响产生新的见解。