三阴性乳腺癌的细胞免疫疗法

　　在过去的几十年中，免疫检查抑制剂的发展已导致免疫肿瘤疗法的范式转变。阻断针对程序性死亡的抗体可导致对标准治疗难以治疗的各种肿瘤患者实现强有力的局部肿瘤控制和持久应答。传统上认为，与“发炎”的肿瘤相比，乳腺癌的免疫原性较差并且产生的突变负担相对较低。积累的结果表明，与雌激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的管腔型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌和人表皮生长因子受体2乳腺癌中观察到了更高的T淋巴细胞浸润。在分子亚型中单剂癌症免疫疗法在三阴性乳腺癌中显示出最有希望的结果。需要开发免疫肿瘤学组合以增加针对乳腺癌的免疫疗法的临床益处。对免疫疗法的反应取决于肿瘤与肿瘤微环境中免疫细胞之间的动态相互作用。在精密医学时代，需要探索实际的免疫反应和生物标记物的开发，以最大程度地提高癌症免疫疗法的临床效益。
　　 免疫系统的发展可以保护宿主免受持续暴露于微生物的侵害。这种生物防御机制无法很好地发挥作用，除非它可以区分体细胞和微生物或受感染的细胞。癌细胞源自通过基因改变获得恶性特征的体细胞。但是，恶性细胞的“外源性”通常可以逃避免疫系统并发展为具有临床意义的肿块。在过去的几十年中，关于在消除癌细胞中存在生物防御的悲观主义和乐观主义之间，癌症免疫学领域一直处于摇摆状态。但是，针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的封闭性单克隆抗体。这些免疫检查点抑制剂的成功表明，在恶性肿瘤患者中存在抗癌免疫力。与高免疫原性癌症相比，传统上认为乳腺癌的免疫原性较差。但是，先前对肿瘤浸润淋巴细胞和癌症基因组序列的研究表明，雌激素受体阴性，人表皮生长因子受体2阳性亚型和三阴性乳腺癌更比雌激素受体阳性-人表皮生长因子受体2阴性亚型免疫原性。肿瘤浸润淋巴细胞代表先前存在的免疫力，并且是预测预后和可能对免疫疗法反应的有效生物标志物，尤其是对于三阴性乳腺癌。在这篇综述中，出国看病服务机构将讨论转移性乳腺癌的癌症免疫基础和免疫检查点疗法的现状。
　　 五十年前，在癌症免疫史上，伯内特提出了免疫监视理论，即机体可以通过免疫细胞消除转化细胞，从而能够识别和破坏转化细胞，使其成为具有临床意义的肿瘤。在免疫细胞中，T淋巴细胞是适应性免疫的主要参与者，如何激活它们已成为癌症免疫疗法发展的关键问题。然而，常规免疫疗法的结果并不像预期的那样令人满意。在过去的15年中，先前的研究阐明了免疫监视的功能是抗癌免疫的一部分，雌激素受体提出了新的扩展的免疫编辑概念，以了解肿瘤与免疫系统之间的免疫动力学。免疫编辑描述了一系列肿瘤细胞和免疫细胞，其导致癌症抑制和促进分三个阶段之间的相互作用：消除，平衡和逃逸。在消除阶段，肿瘤具有相对较高的免疫原性和天然杀伤细胞的先天免疫力，随后T细胞的适应性免疫力可以在形成临床上显着的肿块之前消除肿瘤细胞。在平衡阶段，一些肿瘤细胞已经发生了遗传和表观遗传学变化，可以抵抗免疫系统的攻击。肿瘤细胞由于隐匿性癌症而处于休眠状态，陷入肿瘤微环境中抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的平衡。在逃逸阶段，肿瘤细胞进化为显示出不良的免疫原性并增殖形成临床上显着的肿块。对于肿瘤细胞，抗原的缺乏，主要组织相容性复合物的丧失，获得性抗凋亡和增加的存活率导致免疫逃避。在肿瘤微环境中免疫检查点的表达增加了免疫抑制细胞的频率，它们也引起外周耐受。目前，如何解除对免疫系统的阻碍是抗肿瘤免疫重新激活的关键问题。
　　 先天免疫识别经由模式识别保守的病原体的结构，而获得性免疫识别来自病原体在上下文中导出与主要组织相容性复合物I类和II类幼稚T细胞由专业抗原呈递细胞引发和激活。引发的T细胞分化为抗原特异性T细胞，克隆扩增的T细胞可以消除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。癌细胞源自具有病毒感染或基因突变的正常细胞。驱动程序突变对于恶性转化至关重要，并在任何给定类型的癌症中共享。因此，这些突变的基因是药物治疗的理想靶标。最近的癌症基因组分析表明，肿瘤细胞在发育过程中会积累基因突变，并且改变的蛋白质可以被免疫系统识别。这些新抗原与恶性转化或遗传不稳定性增加的产物有关。在恶性肿瘤之间观察到肿瘤微环境的差异，在黑色素瘤和非小细胞肺癌中发现更高的体细胞突变。乳腺癌的突变率很低，可能会导致相对较低的免疫原性。在患者的主要组织相容性复合物I级和II级的背景下，某些错义突变会产生突变表位。
　　 使用《癌症基因组图谱》的研究表明，肿瘤微环境与局部抗肿瘤免疫力有关。黑色素瘤，非小细胞肺癌和未命中匹配修复缺陷结肠被认为是免疫原性的肿瘤由于高遗传不稳定性。对于乳癌，与管腔亚型相比，三阴性乳腺癌和富含人表皮生长因子受体2的乳癌产生相对较高的肿瘤微环境和更多的T细胞浸润。由于肿瘤微环境与管腔亚型的预后成反比，因此肿瘤微环境可能无法反映该亚型的免疫原性。
　　 最近的研究报告说，肠道微生物有关，应对检查站封锁。在每项研究中，粪便中的特定细菌菌株与免疫疗法的反应有关。在应答者中观察到相对丰富的双歧杆菌，阿克曼氏菌和鲁米诺球菌，而拟杆菌属应变在无反应者中占主导。在结肠粘膜下层观察到肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞。微生物组的作用可以穿越粘膜屏障，但是尚不清楚为什么特定的肠道菌群菌株可以诱导全身性抗肿瘤活性。这些数据提出了有关限制使用抗生素以及考虑饮食或益生菌摄入以增强检查站封锁的抗肿瘤活性的重要问题。
　　 总体而言，三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具免疫原性的亚型，可以通过重新激活抗肿瘤免疫力来消除某些人群。出国看病服务机构总结了本综述中描述的临床试验结果。积累的结果表明肿瘤微环境和TIL代表了抗原性和预先存在的免疫力。最近的研究表明，免疫疗法的功效还与细胞代谢和宿主生理有关。需要开发这些内在和外在生物标志物，以使乳腺癌患者免疫疗法的临床利益最大化。