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免疫检查点抑制剂与癌症细胞免疫治疗

免疫检查点抑制剂与癌症细胞免疫治疗

  恶性细胞具有通过抑制,逃避和利用宿主免疫系统而迅速成指数增长并部分扩散的能力。免疫疗法是一种旨在增强宿主抵抗癌症的免疫系统的肿瘤治疗方法。近年来,操纵免疫检查点或途径已成为一种重要且有效的免疫疗法形式。靶向细胞毒性T淋巴细胞相关分子4,程序性细胞死亡受体1和程序性细胞死亡配体1的药物得到了最广泛的研究和认可。然而,免疫疗法通过使用靶向恶性细胞并促进其破坏的新分子,例如嵌合单克隆抗体和抗体药物结合物,扩展到了免疫检查点治疗之外。表达嵌合抗原受体的基因修饰的T细胞能够识别癌细胞上的特定抗原,并随后激活免疫系统。具有溶瘤活性的天然或基因修饰的病毒引起了极大的兴趣,因为除了破坏恶性细胞之外,它们还可以响应于由于感染和肿瘤细胞裂解而产生的新抗原和危险信号的释放,提高抗肿瘤活性。也正在探索以自体或同种异体肿瘤肽抗原,表达肿瘤肽的基因修饰树突状细胞的形式,或者甚至使用核糖核苷酸,脱氧核糖核苷酸,细菌或病毒作为特定肿瘤标记物的载体形式的疫苗。这些药物大多数尚未开发,但它们有望成为增强宿主免疫系统以控制和消除恶性肿瘤的重要选择。在这篇综述中,出国看病服务机构提供了除检查点修饰药物以外的其他形式的免疫治疗剂的详细讨论。该手稿的特别重点是要包括首次在人体中进行的I期和I/II期临床试验,以便鉴定那些最有可能在不久的将来继续发展并可能加入免疫治疗药库的药物。
   免疫疗法包括在利用人体自身免疫系统以产生抗肿瘤响应,处理完成后,其经常持续,提示调制和免疫系统的变形例的作用。最常用的策略是调节免疫检查点,尤其是细胞毒性T淋巴细胞相关分子4,程序性细胞死亡受体1或程序性细胞死亡配体1,尽管有新的抑制作用和刺激性途径也已成为目标。不幸的是,免疫检查点治疗的一些局限性值得关注,其中包括反应异质性,其中一些患者达到了完全反应,而其他患者则没有。此外,由于其他的免疫逃逸机制可能导致肿瘤复发,并且缺乏最佳的生物标记来预测反应和毒性。其他主要问题是新的不良事件和自身免疫样反应的出现,以及与这种疗法有关的费用。因此,正在研究与操纵免疫检查点不同的方法,并将其作为本综述的重点。具体来说,出国看病服务机构讨论了I和I/II期临床研究中的分子,包括共轭单克隆抗体,嵌合抗原受体T细胞,溶瘤病毒,疫苗,以及其他正在研究的基于免疫的方法。没有包括处于更高级研究阶段的人员。总结了将要讨论的不同策略,出国看病服务机构列出了这些代理的摘要。目前正在开发一系列针对肿瘤特异性抗原的单克隆抗体。这些可以结合特定的肿瘤抗原,停留在表面上并激活抗体与补体依赖性细胞毒性或影响下游信号。单克隆抗体通过不同的机制促进肿瘤杀伤,包括通过诱导凋亡,受体阻滞或激动剂活性,细胞毒性剂的递送,辐射,免疫介导的细胞杀伤或通过对肿瘤脉管和间质的特异性作用直接杀伤细胞。特别感兴趣的是最近开发的双特异性抗体,其结合了对肿瘤细胞和效应免疫细胞的抗原结合特异性。其中,双特异性T细胞衔接子和双亲和力重新靶向特别有吸引力。通过柔性接头肽重组连接重链和轻链的四个可变域,从而绕过肽识别和共刺激作用,并使效应细胞和靶细胞紧密靠近,形成溶细胞突触。该疗法已显示出在复发性非霍奇金淋巴瘤,慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病中具有令人印象深刻的临床活性,其剂量远低于常规单克隆抗体治疗中的剂量。正在进行的临床试验将通过这种和其他具有相同抗原结合特异性的双特异性抗体的并排比较,提供更深入的了解。抗体的质量,稳定性和药物分布仍然是一个挑战。下面概述了这种治疗形式中药物的持续早期开发。
   癌症免疫疗法改变了现代肿瘤学在各种癌症类型中的地位。使用检查点抑制剂进行免疫治疗可显着改善部分患者的临床结局。这可能是由于肿瘤免疫原性和免疫抑制肿瘤微环境的个体差异所致。对上文讨论的超越免疫检查点的新兴新型免疫治疗方法的理解可能会为仅对免疫检查点抑制剂无效的癌症患者提供机会。此外,针对不同免疫机制的联合疗法可能会更好地调节免疫系统以增强抗肿瘤反应。
   肿瘤定向抗体,抗体-药物偶联物,溶瘤病毒,疫苗甚至基因疗法的发展,使得靶向治疗和肿瘤特异性治疗成为可能,而不是非特异性细胞溶解化学疗法或放射疗法。下一波临床试验已经在评估不同类别的免疫疗法药物的组合。免疫相关的副作用,治疗费用,缺乏反应生物标志物和肿瘤复发仍是挑战。然而,这个迅速发展的领域正在成为当前肿瘤治疗中最有希望的治疗组成部分。

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