细胞免疫治疗室癌症治疗的新方法

　　在临床癌症免疫疗法中最活跃研究的两种免疫检查点受体细胞毒性T淋巴细胞和程序性死亡受体，以不同的水平和机制通过不同的方式调节免疫反应。阻断这两种受体之一的抗体的临床疗效表明，可以在多个水平上增强抗肿瘤免疫力，并且可以在机制考虑因素和临床前模型的指导下智能设计组合策略。细胞毒性T淋巴细胞表达在T细胞活化后被诱导，并与共刺激分子CD28竞争共刺激配体。以这种方式，细胞毒性T淋巴细胞衰减幼稚和记忆T细胞早期活化。使用细胞毒性T淋巴细胞阻滞物来释放该制动器会导致T细胞向肿瘤的浸润增加，并可能限制T细胞在肿瘤微环境中的浸润，从而阻止这些细胞抑制细胞毒性T细胞活性。尽管细胞毒性T淋巴细胞增强细胞的免疫抑制功能的机制仍然未知，但是细胞特异的细胞毒性T淋巴细胞敲除或阻断显着抑制了其调节自身免疫和抗肿瘤免疫的能力。
　　 相比之下，出国看病服务机构发现，程序性死亡受体在活化的淋巴细胞上表达，在耗尽的淋巴细胞上过表达。程序性死亡受体与其配体，程序性死亡受体配体和程序性死亡受体配体之间的相互作用是T细胞功能的负调节物，其用于维持T细胞的活化，耐受性，和免疫介导的组织损伤之间平衡。程序性死亡受体配体表达的主要刺激物主要存在于造血和上皮细胞中，主要受活化T细胞和自然杀伤的程序性死亡受体配体和抗原呈递细胞s表达的程序性死亡受体配体2的结合下调了T细胞受体信号传导，导致白介素的产生减少。与细胞毒性T淋巴细胞相比，程序性死亡受体会在对感染的炎症反应发生时抑制外周组织中正在进行的免疫的T细胞活性，并限制自身免疫。与细胞毒性T淋巴细胞类似，程序性死亡受体在T上也高度表达细胞，在配体存在的情况下可增强其增殖能力。由于许多肿瘤被T细胞高度浸润，可能进一步抑制了效应免疫反应，因此程序性死亡受体途径的阻断也可能通过降低T细胞的抑制活性而增强抗肿瘤免疫反应。结合使用细胞毒性T淋巴细胞和程序性死亡受体阻滞剂的基本原理很强，因为尽管细胞毒性T淋巴细胞和程序性死亡受体都在T淋巴细胞上表达，但这些途径具有抑制这些细胞功能的不同机制。这两类免疫检查站封锁的组合的临床测试表明，黑色素瘤的临床反应有所改善，但毒性的发生频率明显升高。细胞毒性T淋巴细胞和程序性死亡受体阻滞剂的联合治疗已被批准作为晚期黑色素瘤患者的一线治疗药物，并正在其他不同剂量和抗细胞毒性T淋巴细胞剂量水平和间隔的肿瘤中进行试验以降低毒性。
　　 对这些免疫抑制相互作用的研究导致了新癌症治疗方法的临床开发和许可，这些新方法通过使用特异性抗体阻断免疫检查点分子来增强免疫反应。抗体靶向细胞毒性T淋巴细胞，程序性死亡受体和程序性死亡受体配体目前许可作为单一疗法用于各种癌症类型。除了这些治疗的患者的临床成功的黑色素瘤，实质性的改进也可以用在患有转移性肺癌，肾癌，膀胱癌和霍杰金淋巴瘤达到很高的水平，表明免疫调节的跨不同癌症类型的突破性影响。免疫检查站封锁的成功临床发现激发了希望和激动，人们可以通过靶向免疫细胞而不是肿瘤来有效治疗癌症，从而激发了人们对免疫监视理论的新兴趣。根据这一概念，肿瘤只能发起并没有免疫反应的情况下取得进展，这意味着肿瘤治疗的的目标之一应包括在复原肿瘤生长的免疫控制。尽管在用免疫检查站封锁进行治疗的过程中取得了显着的临床进展，但是对于这种治疗策略的局限性不可避免地浮出水面，就像它们对前几代治疗策略一样。当前的检查点抑制剂单药治疗并非对所有类型的肿瘤都有效。在此之上，响应于免疫检查站封锁的预测性生物标记目前缺乏，和毒性可以是一个大问题，特别是在组合的策略。这些因素，以及对这些药物成本的提高以及获得治疗的问题的认识，要求对免疫检查站封锁反应的特征有一个更全面的了解，以进一步推导更具针对性的策略。
　　 免疫检查站封锁在多种癌症类型中显示出巨大的作用。然而，对这种治疗形式的反应不是普遍的，并且显然需要洞察力来确定最佳的反应生物标志物并对抗治疗耐药性的机制。当前正在做出巨大努力以区分“响应者”与“非响应者”，并且迫切需要将其转变为“非响应者”的概念。正在进行的研究表明，肿瘤细胞外源性因子和肿瘤细胞内在性因子均对耐药性有贡献
　　 建立免疫抗性环境和与免疫检查站封锁的可行组合的主要因素：阴阳效应。许多潜在的肿瘤，宿主和环境相关因素可能解释了免疫检查站封锁治疗所见的异质性程度，分为来自肿瘤微环境的影响，内分泌和代谢因素，环境因素以及其他影响，例如年龄和不利的宿主遗传因素。癌症-免疫周期的每个步骤都需要多种因素的协调，包括刺激，促进免疫和抑制，这有助于控制该过程并降低免疫活性或预防自然界的自身免疫。在癌症免疫周期中发挥作用的众多因素提供了广泛的潜在治疗靶点，重点介绍了目前正在临床前或临床评估中的某些疗法的例子。关键亮点包括疫苗可以主要促进癌症抗原的呈递，抗细胞毒性T淋巴细胞可以主要促进引发和激活，抗程序性死亡受体配体或抗程序性死亡受体抗体可以主要促进癌细胞的杀伤。尽管尚未发展为免疫疗法，但化学疗法，放射疗法和靶向疗法可主要促进肿瘤细胞抗原的释放，而抑制剂可潜在促进T细胞向肿瘤的浸润肿瘤微环境由血管，骨髓抑制细胞，抗原呈递细胞，淋巴细胞，嗜中性粒细胞，肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞，以及由胶原蛋白和蛋白聚糖以及可溶性因子，所有这些都可能有助于或阻碍抗肿瘤免疫反应。现在越来越多地接受癌细胞而不是单独工作，而是与细胞外基质，基质细胞和免疫细胞形成紧密的相互作用，共同形成肿瘤微环境，从而促进肿瘤细胞可以在其中进行慢性炎症，免疫抑制和促血管生成的肿瘤内环境。通过宿主免疫监测来适应和生长，发现和根除的可能性较低。免疫系统在保护人体免受内部威胁的重要性已被描述为癌症免疫循环。该周期包括释放由肿瘤发生产生的新抗原，被抗原呈递细胞释放并捕获以进行处理，将抗原呈递给次级淋巴器官的T细胞以及激活效应细胞毒性T淋巴细胞，然后这些TTL迁移并浸润肿瘤，识别并杀死癌细胞。T细胞免疫监视所需的上述步骤中的一个或多个通常在发展中的肿瘤中受到损害，从而导致逃避了免疫介导的肿瘤控制。因此，鉴于免疫检查站封锁治疗的功效是由T细胞驱动的，这种有效的免疫逃避最终可能导致免疫检查站封锁治疗失败。免疫耐受可在癌症免疫周期的任何时候受到抑制。抗原摄取和呈递受限可能导致免疫应答欠佳。由于免疫编辑，能够对特定肿瘤抗原产生应答的T细胞可能会大大减少。肿瘤特异性淋巴细胞被完全激活和增殖的能力可能因缺乏有效的共刺激信号而受到限制。即使产生了强大的免疫反应，其持续时间也可能不足以诱导肿瘤消退。活化的T细胞需要有效地迁移到肿瘤部位并在肿瘤部位积聚，然后它们还需要抵抗肿瘤微环境中的衰竭和免疫抑制。肿瘤细胞使用多种机制，包括改变抗原呈递机制，分泌可抑制淋巴细胞凋亡或激活负调节途径的免疫抑制因子。直接或间接增强免疫耐受性的肿瘤细胞具有选择性的生存优势，从而导致其生长。