细胞免疫疗法中免疫检查点的封锁

　　细胞免疫疗法的出现，特别是基于检查点抑制剂的细胞免疫疗法的出现，为抗癌提供了新颖而强大的武器。由于只有一部分癌症患者表现出持久的反应，因此有必要进一步探索大多数癌症患者对细胞免疫疗法产生抗性的机制。这些努力可能有助于确定哪些患者可以从免疫检查站封锁中受益。鉴于存在多种癌症可以逃避免疫监视的途径，以及肿瘤与免疫系统相互作用的复杂性，有必要开发各种联合疗法，包括与常规疗法联合的疗法。在这篇综述中，出国看病服务机构总结了对检查站封锁细胞免疫疗法产生抗药性的机制的当前理解。
　　 癌症细胞免疫疗法的发展基于癌症发展的见识，其中涉及越来越多的积累突变，这些突变提供了多种抗原，免疫系统可利用这些抗原将癌细胞与正常癌细胞区分开。对免疫系统的日益了解和免疫调节技术的出现导致了癌症治疗的新纪元，而用出国看病服务机构自己的生物学方法治疗癌症是肿瘤学中的一个革命性想法。为了确保免疫系统在与外源抗原发生反应时不会伤害宿主，人类已经进化出免疫检查点蛋白和机制来迅速停止免疫反应。然而，在恶性肿瘤中，可能存在多种抑制免疫的机制，这些机制阻止了有效的抗肿瘤免疫。新的癌症疗法是基于有关免疫调节和免疫系统检查点的不断积累的知识。
　　 细胞免疫疗法利用免疫系统而不是肿瘤本身来攻击和破坏肿瘤，这代表着对恶性肿瘤管理的突破，使人们对肿瘤与免疫系统之间的相互作用有了更深入的了解。在某些患者中，它也引起了令人印象深刻的治疗反应，但是由于免疫抑制，耐受性和无效激活而大大阻碍了疗效。肿瘤细胞免疫疗法的发展，可分为可放大自然免疫反应的药物以及旨在引发新反应的合成细胞免疫疗法，被认为是治疗癌症的最有前途的方法。免疫检查点是由免疫细胞表达的细胞表面受体，可调节T淋巴细胞的激活和效应子功能，T淋巴细胞是由一组共同刺激和共同抑制分子精心策划的。这些分子在正常的生理环境下具有自我耐受性，但在恶性肿瘤中经常被采用。最具特征的是细胞毒性T淋巴细胞蛋白4和程序性细胞死亡蛋白途径。但是，这些调节回路可能被肿瘤“劫持”，以防止免疫系统产生有效的抗肿瘤反应。因此，免疫检查点封锁已在临床试验中显示出活性，并获得了越来越多的适应症认可，包括转移性黑素瘤，肾细胞癌，晚期非小细胞肺癌，经典霍奇金淋巴瘤，膀胱癌，梅克尔细胞癌，头和颈癌，以及最近，实体瘤与错配修复缺陷。癌症细胞免疫疗法的空前临床成功带来了数十亿美元的业务。迄今为止，在许多正在进行的药物开发中，四种免疫治疗剂已达到临床实践，并且有望有更多的检查点抑制剂。
　　 然而，尽管免疫检查站封锁具有转化潜力，但批准适应症的前期临床益处并不普遍。免疫检查站封锁在广泛的癌症类型中具有广泛治疗功效的前景仍然难以捉摸，例如胰管腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌，它们对基于检查点抑制剂的细胞免疫疗法具有很大的抵抗力。因此，存在几个最重要的问题：为什么癌症患者对免疫检查站封锁的反应差异如此之大；使用免疫检查站封锁的最佳组合疗法是什么？如何将免疫检查站封锁的治疗覆盖面扩大到大多数没有看到自己的癌症得到控制或消退的癌症患者，哪些预测性生物标志物可用于区分反应性和非反应性癌症患者？这些问题的答案将在某种程度上通过对免疫肿瘤学机制的进一步深入了解和调查目标来揭示。
　　 当前对免疫检查站封锁治疗的热情是有道理的，因为有大量证据表明它是有效的，尽管并非在所有情况下都有效，而常规治疗并非如此。然而，在将其提供给更多需要免疫干预的癌症患者之前，仍然存在许多障碍。这篇综述的目的是简要回顾一下出国看病服务机构对免疫肿瘤学的最新进展，并详细介绍对癌症免疫逃逸的基础机制的新见解可能会导致新型有效治疗方法的发展。在这里，为了指导针对特定针对免疫检查站封锁耐药机制的未来组合试验，出国看病服务机构讨论了目前对促进对免疫检查站封锁治疗耐药的机制的理解，并概述了针对这些途径的可行组合策略如何为患者带来更好的结果。出国看病服务机构希望此综述对实践中的肿瘤学家和癌症免疫学家都感兴趣。
　　 免疫系统与肿瘤之间的相互作用受复杂的生物途径网络支配。尽管由于其独特且通常广泛的突变特征，预计免疫系统会自动将肿瘤细胞排斥为“异物”，但免疫系统与肿瘤之间的首要结果是耐受性，其中肿瘤细胞充当“自身”。它通过多种机制维持，包括调节性免疫细胞，免疫抑制性细胞因子和趋化因子，以及削弱免疫功能的所谓免疫检查点途径。无抵抗的免疫激活至少与无效反应一样有害，因此需要动态的调节信号系统来整合主要的免疫刺激并适当地指导免疫反应。为了唤起他们的激活。在正常运转的免疫系统中，第一个信号通过T细胞受体和包装在主要组织相容性复合体蛋白上的匹配抗原的结合而启动。但是，这种相互作用不足以完全激活T细胞和肿瘤细胞溶解。现在很明显，需要一个次级信号来调节T细胞受体介导的T细胞活化并促进T细胞克隆扩增和细胞因子分泌。最佳理解的共刺激信号途径是T细胞上某个结合域。为了确保T细胞活化只能被适当的抗原刺激并维持其免疫稳态，T细胞介导的免疫力同时受到共同抑制信号的控制。尽管设想通过T细胞共刺激来控制幼稚T细胞的初始活化，但T细胞共刺激和共抑制途径具有更广泛的免疫调节功能，可以控制效应T细胞，记忆T细胞和调节性T细胞以及幼稚的T细胞。在生理条件下，共刺激信号和共抑制信号之间的平衡对于确定T细胞是激活的还是对主要组织相容性复合体分子上显示的特定抗原无反应至关重要。这些免疫检查点负责免疫稳态和维持正常组织的耐受性，保护器官免受不必要的损害，而免疫系统仍可以有效清除病原体。对共同刺激和共同抑制信号复杂网络的阐明，这些信号有助于免疫调节的拔河比赛，以及它们在肿瘤中的调节失调，为针对这些增强抗肿瘤免疫力提供了明确的治疗机会。肿瘤发展出许多策略来避免宿主免疫系统的发现和根除。对免疫系统的精确激活剂和抑制剂的加深了解已经带来了癌症治疗的治疗进展。
　　 抗肿瘤免疫中多个检查点的作用机理。免疫突触中的共刺激和共抑制受体。免疫反应的微调由过多的协同受体协调，这些受体负责放大或减弱初始免疫反应。这些受体中的大多数都需要T细胞受体特异性识别抗原呈递细胞上主要组织相容性复合体分子展示的抗原，以传递其共同刺激或共同抑制信号。这些相互作用可以发生在初次T细胞首次遇到抗原的继发性淋巴样位点，或者发生在可能激活或抑制效应细胞的外围，并结合使用疫苗刺激肿瘤抗原识别并形成激动剂激活树突状细胞。一种替代方法涉及将免疫检查站封锁与其他疗法结合使用，这些疗法可增强由于免疫原性细胞死亡而引起的肿瘤免疫原性，然后提示免疫细胞募集和肿瘤抗原呈递。