转移性乳腺癌的细胞免疫疗法

　　在过去的几十年中，免疫检查抑制剂的发展已导致免疫肿瘤疗法的范式转变。阻断针对程序性死亡的抗体可导致对标准治疗难以治疗的各种肿瘤患者实现强有力的局部肿瘤控制和持久应答。传统上认为，与“发炎”的肿瘤相比，乳腺癌的免疫原性较差并且产生的突变负担相对较低。积累的结果表明，与雌激素受体阳性，HER2阴性的管腔型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌和人表皮生长因子受体2乳腺癌中观察到了更高的T淋巴细胞浸润。在分子亚型中单剂癌症免疫疗法在三阴乳腺癌中显示出最有希望的结果。需要开发免疫肿瘤学组合以增加针对乳腺癌的免疫疗法的临床益处。对免疫疗法的反应取决于肿瘤与肿瘤微环境中免疫细胞之间的动态相互作用。在精密医学时代，需要探索实际的免疫反应和生物标记物的开发，以最大程度地提高癌症免疫疗法的临床效益。
　　 免疫系统的发展可以保护宿主免受持续暴露于微生物的侵害。这种生物防御机制无法很好地发挥作用，除非它可以区分体细胞和微生物或受感染的细胞。癌细胞源自通过基因改变获得恶性特征的体细胞。但是，恶性细胞的“外源性”通常可以逃避免疫系统并发展为具有临床意义的肿块。在过去的几十年中，关于在消除癌细胞中存在生物防御的悲观主义和乐观主义之间，癌症免疫学领域一直处于摇摆状态。但是，针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4的封闭性单克隆抗体。这些免疫检查点抑制剂的成功表明，在恶性肿瘤患者中存在抗癌免疫力。与高免疫原性癌症相比，传统上认为乳腺癌的免疫原性较差。但是，先前对肿瘤浸润淋巴细胞和癌症基因组序列的研究表明，雌激素受体阴性，人表皮生长因子受体2阳性亚型和三阴性乳腺癌更比ER阳性-HER2阴性亚型。肿瘤浸润淋巴细胞代表先前存在的免疫力，并且是预测预后和可能对免疫疗法反应的有效生物标志物，尤其是对于三阴乳腺癌。在这篇综述中，出国看病服务机构将讨论转移性乳腺癌的癌症免疫基础和免疫检查点疗法的现状。
　　 五十年前，在癌症免疫史上，伯内特提出了免疫监视理论，即机体可以通过免疫细胞消除转化细胞，从而能够识别和破坏转化细胞，使其成为具有临床意义的肿瘤。在免疫细胞中，T淋巴细胞是适应性免疫的主要参与者，如何激活它们已成为癌症免疫疗法发展的关键问题。然而，常规免疫疗法的结果并不像预期的那样令人满意。在过去的15年中，先前的研究阐明了免疫监视的功能是抗癌免疫的一部分，相关研究人员提出了新的扩展的免疫编辑概念，以了解肿瘤与免疫系统之间的免疫动力学。免疫编辑描述了一系列肿瘤细胞和免疫细胞，其导致癌症抑制和促进分三个阶段之间的相互作用：消除，平衡和逃逸。在消除阶段，肿瘤具有相对较高的免疫原性和天然杀伤细胞的先天免疫力，随后T细胞的适应性免疫力可以在形成临床上显着的肿块之前消除肿瘤细胞。在平衡阶段，一些肿瘤细胞已经发生了遗传和表观遗传学变化，可以抵抗免疫系统的攻击。肿瘤细胞由于隐匿性癌症而处于休眠状态，陷入肿瘤微环境中抗肿瘤和促肿瘤免疫之间的平衡。在逃逸阶段，肿瘤细胞进化为显示出不良的免疫原性并增殖形成临床上显着的肿块。对于肿瘤细胞，抗原的缺乏，主要组织相容性复合物的丧失，获得性抗凋亡和增加的存活率导致免疫逃避。在肿瘤微环境中免疫检查点的表达增加了免疫抑制细胞和免疫调节因子和血管内皮生长因子的频率，它们也引起外周耐受。目前，如何解除对免疫系统的阻碍是抗肿瘤免疫重新激活的关键问题。
　　 先天免疫识别经由Toll样受体保守的病原体的结构，而获得性免疫识别来自病原体在上下文中导出与MHCI类和II类。幼稚T细胞由专业抗原呈递细胞引发和激活。引发的T细胞分化为抗原特异性T细胞，克隆扩增的T细胞可以消除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。癌细胞源自具有病毒感染或基因突变的正常细胞。驱动程序突变对于恶性转化至关重要，并在任何给定类型的癌症中共享。因此，这些突变的基因是药物治疗的理想靶标。最近的癌症基因组分析表明，肿瘤细胞在发育过程中会积累基因突变，并且改变的蛋白质可以被免疫系统识别。这些新抗原与恶性转化或遗传不稳定性增加的产物有关。在恶性肿瘤之间观察到硼酸三甲酯的差异，在黑色素瘤和非小细胞肺癌中发现更高的体细胞突变。乳腺癌的突变率很低，可能会导致相对较低的免疫原性。在患者的MHCI级和II级的背景下，某些错义突变会产生突变表位。
　　 使用《癌症基因组图谱》的研究表明，硼酸三甲酯与局部抗肿瘤免疫力有关。黑色素瘤，非小细胞肺癌和未命中匹配修复缺陷结肠癌被认为是免疫原性的肿瘤由于高遗传不稳定性。对于乳癌，与管腔亚型相比，三阴乳腺癌和富含HER2的乳癌产生相对较高的硼酸三甲酯和更多的T细胞浸润。由于硼酸三甲酯与管腔亚型的预后成反比，因此硼酸三甲酯可能无法反映该亚型的免疫原性。
　　 肿瘤浸润淋巴细胞代表已有的免疫力，而以淋巴细胞为主的乳腺癌在基质中的浸润率超过50-60％。三阴乳腺癌的LPBC发生率为20％，HER2亚型的发生率为16％，ER阳性管腔的亚型发生率为6％。由于报道TIL是高度增殖性乳腺癌的独立预后因素，因此累积结果表明，高TIL频率与三阴乳腺癌化疗预后良好，临床反应更好相关。在辅助条件下试验报告说，基质TIL每增加10％与三阴乳腺癌复发风险降低相关，与非LPBC相比，LPBC的临床疗效更好。综合起来，ECOG2197和ECOG119试验的结果表明，基质TIL的每增加10％与三阴乳腺癌的无病生存率和总体生存率相关。对于新辅助治疗，TIL被认为是预测乳腺癌病理完全缓解的可靠生物标志物。根据最近的一项包括3,771名患者的荟萃分析，基质TIL的高频率是预测所有分子亚型pCR的良好生物标志物。更好观察到的临床结果为LPBC在HER2阳性乳腺癌对佐剂和新辅助设置。然而，TIL用对HER2阴性管腔亚型。这些结果表明，TIL的生物学在乳腺癌亚型中是不同的。
　　 在肿瘤浸润淋巴细胞的子集的分析，提高CD8阳性效应T细胞和CD4阳性Th1细胞用更好的预后相关联，而CD4阳性Th2细胞的频率增加呈负相关。调节性T细胞浸润对乳腺癌的预后影响仍然存在争议。最近的一项荟萃分析报道，Treg的高度浸润与乳腺癌的预后不良有关。但是，Treg浸润的临床影响在乳腺癌亚型中有所不同。在ER阴性HER2阳性乳腺癌中观察到预后良好，但在ER阳性腔内乳腺癌中未观察到预后良好。残留肿瘤是预测新辅助化疗后残留三阴乳腺癌中DFS更好的重要参数。目前正在进行残余癌中TIL评估的标准化。
　　 肿瘤和肿瘤相关细胞的分子谱分析表明，浆细胞标志与良好的预后相关，而肿瘤相关的嗜中性白细胞标志与乳腺癌的相反相关。总体上，需要评估TIL的频率和组成，以了解乳腺癌的免疫原性和肿瘤微环境中的动态免疫反应。
　　 在癌症免疫周期中，癌细胞抗原的释放是引发抗肿瘤反应的第一步。传统上认为化学疗法可抑制免疫反应。但是，越来越多的共识认为抗癌药可以诱导免疫原性细胞死亡来调节抗肿瘤免疫力。当肿瘤细胞接受化学治疗时，它们会释放“危险信号”，包括细胞外ATP，钙网蛋白，高迁移率族1盒和热休克蛋白。例如，CRT，HSP70和HSP90在肿瘤细胞上的表达可促进树突状细胞摄取垂死细胞，从而将肿瘤抗原呈递给T细胞。HMGB1的释放促进促炎因子的合成，包括I型干扰素，白介素-1，IL-12和肿瘤坏死因子。从垂死的细胞中分泌I型干扰素也促进趋化因子CXCL10的合成，其介导对T细胞的趋化作用。这些危险信号导致针对肿瘤细胞的适应性免疫反应的启动。此外，环磷酰胺，多西他赛和吉西他滨是已知的以降低的免疫抑制的免疫细胞，包括调节性T细胞和MDSC。这些免疫调节是化学疗法与检查点抑制剂联合使用的基本原理。
　　 癌症免疫疗法在治疗水平达标的晚期癌症患者中获得了持久的临床反应。大约20％的患者会延长寿命，而一半以上的患者仍然对检查站封锁没有反应。阐明为什么检查点抑制剂仍不能在这些无反应者中恢复抗肿瘤免疫力的原因是未来免疫肿瘤学研究的关键问题。
　　 其他免疫抑制分子的目标是提高免疫检查点抑制剂的活性。吲哚胺双加氧酶通过色氨酸的降解诱导免疫抑制，色氨酸是先天和适应性免疫的重要调节剂。腺苷是免疫抑制的介质，肿瘤可通过CD73响应产生腺苷。NK和T细胞上的腺苷A2A受体是释放抗肿瘤活性制动器的另一个靶标。IDO-1抑制剂和腺苷A2A受体的口服拮抗剂与抗PD-1和抗PD-L1mAb联合治疗晚期实体瘤。初步数据表明，这些联合疗法是安全的，其结果令人鼓舞。精氨酸酶是从MDSC分泌的关键的免疫抑制酶。CB-1158的精氨酸酶抑制剂可以恢复免疫抑制并导致血清精氨酸水平升高。具有高精氨酸的肿瘤微环境可以激活效应细胞，包括NK和T细胞。一期研究表明，口服CB-1158联合抗PD1治疗耐受性良好，外周NK细胞和T细胞处于激活状态。
　　 越来越多的证据表明，肿瘤和肿瘤微环境的代谢能在调节肿瘤免疫反应中起重要作用。肿瘤细胞可以从有氧糖酵解中获得能量，而免疫细胞则在缺氧的微环境中饥饿。二甲双胍是2型糖尿病药物，可以抑制肿瘤细胞中的氧气消耗，从而减少肿瘤内的缺氧。二甲双胍联合PD-1阻断疗法可改善肿瘤内T细胞功能。细胞毒性T细胞中的线粒体活性与PD-1阻断剂的抗肿瘤活性有关。在小鼠模型中，苯扎贝特可通过在肿瘤微环境中扩展CTL来改善线粒体功能障碍，并与抗PD-1治疗的抗肿瘤活性协同作用。
　　 在乳腺癌中，对化疗联合疗法进行了深入研究。一些人报道了阿替唑单抗联合nab-紫杉醇在转移性三阴乳腺癌患者中的临床疗效。尚不清楚化疗期间是否使用类固醇会降低免疫疗法的有效性。然而，与常规紫杉烷相反，nab-紫杉醇不需要类固醇。分配了32例患者，其中87％接受过紫杉烷类药物的先前治疗。对32例患者中的24例进行了疗效评估，中位随访时间为5.2个月，ORR达到42％。确认的ORR在第一行中为67％，在第二行中为25％，在第三行或以后的行中为29％。在肿瘤表达PD-L1的患者中，存在对联合治疗更好的反应的趋势。
　　 最近的研究报告说，肠道微生物有关，应对检查站封锁。在每项研究中，粪便中的特定细菌菌株与免疫疗法的反应有关。在应答者中观察到相对丰富的双歧杆菌，阿克曼氏菌和鲁米诺球菌，而拟杆菌属应变在无反应者中占主导。在结肠粘膜下层观察到肿瘤微环境中的细胞毒性T细胞。微生物组的作用可以穿越粘膜屏障，但是尚不清楚为什么特定的肠道菌群菌株可以诱导全身性抗肿瘤活性。这些数据提出了有关限制使用抗生素以及考虑饮食或益生菌摄入以增强检查站封锁的抗肿瘤活性的重要问题。
　　 总体而言，三阴性乳腺癌是乳腺癌中最具免疫原性的亚型，可以通过重新激活抗肿瘤免疫力来消除某些人群。表2总结了本综述中描述的临床试验结果。积累的结果表明硼酸三甲酯和TIL代表了抗原性和预先存在的免疫力。最近的研究表明，免疫疗法的功效还与细胞代谢和宿主生理有关。需要开发这些内在和外在生物标志物，以使乳腺癌患者免疫疗法的临床利益最大化。