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非小细胞肺癌可以治愈吗

非小细胞肺癌可以治愈吗

  肺癌是全球威胁人类生命健康最大的恶性肿瘤,在某些方面也是如此,其发病率和病死率占所有恶性肿瘤的18.74%和25.24%,并有逐年上升的趋势。5年生存率仅17%,主要是因为大多数肺癌在诊断时已经是局部晚期或晚期,失去了手术治疗的机会。当前内科治疗方面,包括化疗,植入治疗和免疫治疗均取得了长足的进步,尤其是在表皮生长因子受体敏感突变的非小细胞肺癌更容易,第一代和第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已成为表皮生长因子受体突变阳性晚期非小细胞肺癌患者的标准一线治疗。目前出国看病服务机构可以在第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂出现后进行检测,新近的研究显示,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂奥西替尼是一线治疗表皮生长因子受体突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,可进一步延长患者的中位无进展生存,给晚期糖尿病患者带来巨大的生存机会。然而,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂应用替代后发生地会出现并发症,现就此问题进行简单的概述。
   固有的当前原因不明,但解释了敏感突变对各代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的客观有效率并不能达到100%的原因。获得性敏感性是肿瘤细胞在接触药物后通过各种变异规避药物的影响,反映出肿瘤异质性和肿瘤细胞的进化,也是纠正机制及替代对策研究的重点。根据是否依赖表皮生长因子受体途径,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的机理可以分解成依赖于表皮生长因子受体和不依赖于表皮生长因子受体通路两大类,前者包括新发突变,基因减少或消失和表皮生长因子受体基因扩增等,而其中包括途径的激活和细胞表型的转变等总体具体优势。
   这种错义突变是表皮生长因子受体 20号外显子797位点上丝氨酸取代了半胱氨酸的错义突变,位于表皮生长因子受体的酪氨酸激酶区。,这种错义的突变导致奥西替尼无法在能量结合域内继续形成共价键,从而失去抑制表皮生长因子受体激活的效果,从而导致发生的。该突变发现于奥西替尼治疗的I期试验患者的血浆游离DNA中。串联数字扩增技术检测发现,突变患者奥西替尼治疗并发症后会出现3种分子亚型,在检测的15例患者中,6例新发这种错义突变并仍存在表皮生长因子受体敏感突变,,4例突变消失也无这种错义突变突变但仍存在表皮生长因子受体敏感突变。随后的研究发现,这种错义突变是否在同一等位基因具有重要的生物学意义,会影响后续的治疗效果。表皮生长因子受体这种错义突变主要呈顺式构型,占85%,对目前获批的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂单药或联合治疗均耐药。约10%患者为这种错义突变或反式构型,肿瘤细胞对第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂替代,但对研究还发现小部分患者仅有这种错义突变,这种错义突变反式突变有效的临床病例,而且首次发现通过厄洛替尼和奥西替尼联合治疗后表皮生长因子受体和这种错义突变从反式向顺式演变并介导突变,提示在减少治疗的每个阶段进行基因检测是非常有必要的。这种错义突变在应用不同第 三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的发生率也有明显差异,应用奥西替尼发生率较高,约40%;提示可能是由于抑制不完全,奥西替尼可逆转这种错义突变突变有时呈多克隆,常与其他重叠校正机制共存,这提示表皮生长因子受体突变患者扭转后的肿瘤呈异质性,DNA的检测可能会比组织活检更能反映疾病的全貌。
   除了这种错义突变,陆续有新的耐药点突变被证实。体外实验表明,表皮生长因子受体这种错义三突变的细胞对变构抑制剂第四代联合西妥昔单抗敏感。单药抑制作用弱,联合西妥昔单抗在鼠模型中肿瘤治疗。而体外和在体试验均显示,间变性淋巴瘤激酶抑制剂联合抗表皮生长因子受体抗体对这种错义三突变的细胞敏感。这可能是3代预期符合出国看病服务机构的研究方向。
   突变减少或消失可能是第三代酪氨酸激酶抑制剂的选择性压力的结果,使突变否定克隆成为转化,也反映了肿瘤的异质性。专家报告的奥西替尼治疗替代后代谢的12例患者中6例出现基因突变消失,其中2例转变为小细胞肺癌。基因的突变负荷可以预测第三代酪氨酸激酶抑制剂治疗的效果,突变负荷产生,效果越好。相反,基因消失的患者奥西替尼治疗的效果更差。
   专家等报道的突变基因突变存在的7例患者中,3例存在表皮生长因子受体基因扩增。报告中的突变患者中有9%出现表皮生长因子受体基因拷贝数的变化。细胞试验中,第三代替代的细胞株也可以观察到表皮生长因子受体基因扩增。表皮生长因子受体基因扩增可能会导致酪氨酸激酶抑制剂类药物浓度相对不足,导致缺陷。
   离体和在体研究均发现,通路激活与表皮生长因子受体野生型等位基因扩增也会导致第三代酪氨酸激酶抑制剂的转化。是一种促成分子。目前研究认为蛋白缺失多态性同时参与了第三代奥西替尼的替代,而组蛋白去乙酰化酶抑制剂。可以通过上调蛋白的表达来克服这一点。在奥西替尼缩短患者的胸水细胞中,检测到基因突变,抑制剂可以抑制肿瘤细胞生长,联合应用奥西替尼效果更好。
   综上,第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的并发症机制与第一代类似,但更为复杂,往往多种机制并存,药物缓解时46%患者存在一种以上的并发症机制。出现肯定后需要更为准确的血液,组织学检测,寻找可能的错误机制,为临床逐步治疗提供线索。

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