降低非小细胞肺癌细胞的活力

　　肺癌是死亡率全世界癌症相关的首要原因，负责近20％的癌症相关死亡的。肺癌的治疗方法取决于组织学类型和疾病的阶段。尽管在开发新的靶向治疗了长足的进步，对肺癌患者的10％-15％的5年生存率仍很低。肺癌仍然是全球死亡率最高的癌症，这需要创新药物开发和检测该疾病的新治疗靶标。
　　 骨形态发生蛋白是多功能细胞因子，属于生长和分化因子的转化生长因子贝塔超家族。它们在人体中普遍表达，并且在胚胎发育和成年生物体内稳态中起着重要作用。骨形态发生蛋白通过激活经典的依赖性信号传导途径来实现其生物学功能。该途径包括丝氨酸与苏氨酸激酶，形成由两个I型和两个II型骨形态发生蛋白受体组成的受体四聚体。配体结合后，组成型活性II型受体转磷酸I型受体，进而磷酸化受体调节。骨形态发生蛋白靶基因的转录调控包括复合物与脱氧核糖核苷酸的直接结合，或通过复合物与脱氧核糖核苷酸结合蛋白，转录共激活因子或共表达因子的相互作用。这样，骨形态发生蛋白可控制多种基因的转录。骨形态发生蛋白可以通过其他不依赖的途径进行信号传导，包括激活有丝分裂原的蛋白激酶信号传导。
　　 骨形态发生蛋白是骨形态发生蛋白亚家族已经详细骨形态发生蛋白在正常成人组织的子集中表达，在其中它可能有助于组织稳态。最近，有人暗示骨形态发生蛋白可能在各种癌症类型的发生和发展中起关键作用。骨形态发生蛋白基因突变与骨形态发生蛋白的过表达有关，并发现其易患结直肠癌。据报道，散发性癌症中骨形态发生蛋白的表达是多种多样的，具体取决于癌症类型和亚型。在肺癌中，发现非小细胞肺癌中的骨形态发生蛋白蛋白表达明显高于小细胞肺癌组织中的骨形态发生蛋白蛋白表达，这也表明了非小细胞肺癌亚型之间的表达水平存在差异。在这里，与鳞状细胞肺癌活检相比，在腺癌和大细胞肺癌中骨形态发生蛋白的表达明显更高。
　　 骨形态发生蛋白参与癌细胞的生长、迁移、侵袭、分化、凋亡和血管生成的调节。关于骨形态发生蛋白信号的功能含义，可用数据报告了相互矛盾的发现。一方面，骨形态发生蛋白被描述为抑制肺，乳腺，胰腺的生长，胃癌和视网膜母细胞瘤 细胞。另一方面，有证据表明骨形态发生蛋白信号传导对细胞生长具有抑制作用或至少没有抑制作用，如黑色素瘤、结肠癌、肝细胞癌、卵巢癌以及视网膜母细胞瘤细胞。关于骨形态发生蛋白在不同癌细胞系中诱导凋亡的影响的文献也存在争议。此外，骨形态发生蛋白通常被认为是癌细胞迁移，侵袭和上皮-间质转化的强力诱导剂。由于用于阐明骨形态发生蛋白活性的研究数量少和实验设计的多样性，因此尚不清楚差异是否是由细胞系特异性差异或组织特异性变异性引起的。
　　 在这项工作中出国看病服务机构试图研究骨形态发生蛋白信号传导对低分化非小细胞肺癌行为的影响。该研究的重点是检查骨形态发生蛋白信号传导对大细胞肺癌细胞的活力，生长和迁移特性的影响。使用了特定的骨形态发生蛋白信号抑制剂和骨形态发生蛋白作为骨形态发生蛋白家族的重要代表。最终目标是在这种很少利用的肺癌亚型中生成有关骨形态发生蛋白信号传导的实验数据，从而为将骨形态发生蛋白信号传导作为肺癌的治疗靶标提供实验证据。
　　 在这项研究中，出国看病服务机构证明骨形态发生蛋白信号传导在非小细胞肺癌细胞系大细胞肺癌的生存能力和迁移中起关键作用。出国看病服务机构显示细胞通过经典的骨形态发生蛋白信号响应骨形态发生蛋白，如通过检测磷酸化和通过抑制作用所证明的。大细胞肺癌细胞中的骨形态发生蛋白信号似乎对于维持细胞活力和生长至关重要。抑制信号转导导致肺癌细胞凋亡并减少细胞增殖。同样，通过阻断骨形态发生蛋白信号传导也会抑制大细胞肺癌细胞的趋化运动能力和伤口愈合能力，处理阻碍细胞迁移的潜在机制并涉及转录因子。
　　 骨形态发生蛋白信号对于大细胞肺癌细胞的生存能力和生长至关重要。通过抑制剂抑制骨形态发生蛋白信号传导可导致活大细胞肺癌细胞群体显着减少，从而在48小时内触发细胞凋亡和坏死。与媒介物对照相比，骨形态发生蛋白处理后的细胞活力未受到负面影响，即使在低血清条件下处理后4天也能保持这种效果。相比之下，用骨形态发生蛋白培养的大细胞肺癌细胞与溶媒对照细胞相比，融合率没有变化，而经抑制剂处理的细胞却显示出较低的生长速率，并且不能达到75％以上车辆控制单元汇合，直到监视期结束。先前提到的研究是在二维细胞培养中进行的。这些三维细胞聚集体在细胞之间以及细胞与基质之间的相互作用方面表现出与实体瘤的强大可比性，并经常用作治疗药物功效测试的药理模型。为了监视生长调节因子的作用，使用了相衬成像。球状生长的延迟是使用处理的和未处理的球状体之间的差异的经典端点。经抑制剂处理的球状体在血清减少的条件下表现为球状体，而骨形态发生蛋白的添加可使球状体适度生长。这一发现与结直肠癌细胞和肺腺癌细胞骨形态发生蛋白一型受体信号传导抑制后细胞生长和增殖的抑制以及凋亡和坏死诱导的报道得到证实。
　　 骨形态发生蛋白信号对于大细胞肺癌细胞的趋化和伤口愈合迁移特性很重要。骨形态发生蛋白充当大细胞肺癌细胞的化学吸引剂，与阴性对照水平相比，系统中迁移的细胞数量增加了约50％。同样，单独的骨形态发生蛋白导致迁移的细胞量达到以10％阳性对照作为化学吸引剂的培养基的迁移量的75％。在同一试验中，抑制剂消除了大细胞肺癌细胞迁移的能力，使迁移的细胞数保持在阴性对照水平。在伤口愈合试验中，骨形态发生蛋白处理可在载体对照水平上维持大细胞肺癌细胞的运动能力，而通过抑制骨形态发生蛋白信号传导则显着阻碍细胞闭合划痕伤口的能力。乳腺癌，肝细胞癌，头颈部鳞状细胞癌以及人类胚胎干中细胞和正常的气道上皮细胞。在广泛的肺腺癌中详细阐述了抑制骨形态发生蛋白信号从而抑制其生长，运动和侵袭性的方法，以及一种大细胞肺癌细胞系以及乳腺癌细胞。
　　 骨形态发生蛋白处理后细胞运动性的增加通常被认为是所研究细胞系中诱导的结果。因此，研究骨形态发生蛋白驱动的大细胞肺癌细胞趋化性的下一步是破译可能的潜在分子机制，重点是细胞系中的转录因子起始。骨形态发生蛋白信号激活后，大细胞肺癌细胞通过转录因子以及间充质标记的显着上调进入转录因子。与骨形态发生蛋白相比，通过抑制剂对骨形态发生蛋白信号的抑制作用始终在编码核糖核苷酸水平上产生相反的影响。观察到抑制剂编码核糖核苷酸水平的最显着影响，与对照水平相比，在治疗后至少72小时，编码核糖核苷酸水平显着下调。
　　 这项工作证明的结果提供了证据，证明了骨形态发生蛋白通过一型骨形态发生蛋白受体依赖性信号传导对大细胞肺癌细胞的促迁移和促转录因子活性。这些发现增加了考虑将骨形态发生蛋白信号抑制作为非小细胞肺癌治疗的新型治疗工具的可能性。但是，对于骨形态发生蛋白受体相关治疗方法的评估和验证，需要对更广泛的肺癌细胞系和组织标本的蛋白质组学，表观遗传学和遗传学进行更深入的研究。