非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂

　　肺癌是世界范围内与癌症相关的死亡的主要原因。非小细胞肺癌约占所有病例的80％。尽管靶向治疗的出现使具有特定基因组突变的非小细胞肺癌患者受益，但不可避免地会在某些特定时间点产生耐药性。在该状态下，免疫疗法为了产生持久的反应，已经在非小细胞肺癌的治疗中出现了阶段。同时，常规范例已经从消灭肿瘤细胞本身转变为释放周围的抑制环境。免疫检查点，例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原，程序性死亡1和程序性死亡配体1被认为是抑制T细胞反应的主要手段，并为肿瘤的生长和逃逸提供舒适的环境。确实，免疫检查点抑制剂特别是程序性死亡1或程序性死亡配体1抑制剂通过释放刹车在抗肿瘤作用方面显示出空前的功效。此外，结果促使免疫检查点抑制剂如在晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗与程序性死亡配体1的至少50％的肿瘤比例分数。但是，已经出现了挑战。由于没有明确的生物标记物选择合适的人群，只有一小部分患者可以对单药治疗做出反应。此外，程序性死亡阻断与程序性死亡配体阻断也通常观察到的。在这种情况下，单药治疗很难产生持久的反应，并且仅覆盖一小部分患者。抗程序性死亡1抗体的值得注意的临床试验分别以化学疗法和化学疗法来征服具有独特和互补机制的癌症，可能为解决前面提到的单药问题提供新的见解。因此，在本次审查出国看病服务机构着重于基本原理和临床支持关于程序性死亡1或者程序性死亡配体抑制剂和常规疗法，包括其他免疫疗法，化学疗法，放射疗法，和非小细胞肺癌靶向治疗各种组合。
　　 在多项已发表研究的令人鼓舞的结果的基础上，联合策略已经描述了晚期非小细胞肺癌的治疗前景。然而，挑战过程中出现的有希望由程序性死亡1或者程序性死亡配体1抑制剂的基础上无数的组合产生的抗肿瘤效果的背面。需要关注三个主要问题。首先，在精密医学时代，有必要在临床应用之前确定最可能对联合策略产生反应的合适人群。其次，在临床试验中应将安全性放在首位。需要适当的时间安排和给药方案以限制毒性并优化疗效。例如，厄洛替尼的作用对免疫系统是动态的。据报道，携带突变的肿瘤细胞短期暴露于低剂量厄洛替尼会导致先天性自然杀伤细胞和T细胞介导的显着肿瘤溶解。但是，长期暴露于厄洛替尼后，肿瘤细胞倾向于具有间充质特征，并且对免疫攻击不敏感。这一发现可能以某种方式促使出国看病服务机构对免疫系统有了动态而全面的了解，以开发程序性死亡1或者程序性死亡配体1抑制剂的组合。第三，最好是在对免疫系统有深刻了解的基础上设计新的组合策略。
　　 面对前面提到的多重挑战，可以在临床实践中应用几种策略。首先，为了确定生物标志物以预测潜在的反应并更好地了解治疗后的免疫系统变化以提供进一步指导，建议肿瘤科医生在联合治疗前后充分利用临床样本来确定联合治疗的功效治疗。其次，毒性是正在进行和即将进行的临床试验中的主要关注点，因此，需要足够的临床前支持和精心设计的小型试验来筛选最佳时机和剂量组合。此外，重要的是要警惕在单一药物应用中不常见的不良事件。例如，有2名患者据报道，在接受治疗后，转移性黑色素瘤已因暴发性心肌炎而死亡。尽管心肌炎的发生率较低，但肿瘤医师应更加注意这种可能致命的无症状表现。最后，重点关注癌症免疫力的更多要素；组合策略不应仅限于两个组成部分，建议肿瘤科医生对复杂的免疫系统有深入的了解。如果毒性是可以控制的，那么最佳组合设计应该可以增强先天免疫和适应性免疫。尝试将4种药物结合使用：肿瘤特异性抗原，重组白介素2，抗程序性死亡1和T细胞疫苗，以在各种肿瘤模型中引发内源性免疫应答。实际上，有4种成分产生了完整的抗肿瘤反应，这为将来的组合设计提供了新颖的见解。
　　 随着出国看病服务机构对免疫逃逸的机制及其在生物学行为中的作用有了更深入的了解，基于程序性死亡1或者程序性死亡配体1抑制剂的组合方法，抗血管生成，化学疗法和靶向疗法将在晚期非小细胞肺癌的治疗中树立里程碑。同时，出国看病服务机构应尽力找到可靠的预测生物标志物，并阐明每种联合策略的分子机制。出国看病服务机构相信，免疫疗法将成为开创精准医学对抗肺癌新时代的一项举措。