乳腺癌的初步全身治疗

　　乳腺肿瘤的表型或解剖临床特征-腋窝淋巴结状态，肿瘤大小，组织学等级和类型，激素受体状态-已被证明不足以部分预测临床病程。例如，没有淋巴结浸润的癌症中有30％发生转移。在过去的20年中，分子生物学的惊人进步使人们对与癌症的发展和进展有关的基因有更深入的了解。似乎肿瘤中某些基因的改变可以作为预后的标志，也就是说，肿瘤中基因发生了改变的患者与没有肿瘤的患者有不同的预后。不是这种改变。这种改变也可能具有预测作用，也就是说与对特定治疗的敏感性或抗性有关。因此，这使得可以针对给定的肿瘤决定最合适的治疗方法。预后指标不一定具有预测价值，反之亦然。因此，术语“基因型标记”是指在一定数量的肿瘤中存在的任何生物学改变，无论是在数量上还是质量上，都可检测到的，与正常组织相区分的癌变组织，并且与以下一种或多种相关解剖临床数据-预后或对治疗的反应。
　　 乳腺癌中的“新辅助剂”一词指的是局部治疗前作为一线或“一线”应用的任何全身治疗。这些新辅助疗法是在1970年代开发的，目的是改善局部晚期乳腺癌的结局，这些乳腺癌从一开始就不可行，并且仍然是当务之急。在1980年代，提出可在阶段II和III进行的治疗，但可行的是证明乳房切除术是合理的，以便在可能的情况下特别进行保守治疗。甚至更近和更具争议性地，已经提出这些早期的全身治疗方法用于小和I型的II期癌症。独立于获得与保守治疗相容的肿瘤大小，已经提出了通过“消除微转移性疾病”或减少局部复发来提高生存率的假说。最后，新辅助治疗与辅助治疗的I期和II期癌症在这方面似乎没有任何区别。这些主要全身治疗的最终和真正的兴趣是研究对给定治疗反应的临床和生物学参数。的确，如果自1980年代以来在乳腺癌中进行的辅助治疗研究的荟萃分析显示出所治疗患者的生存获益，则这些获益是可变的，有时甚至很低，最终尚不清楚谁将真正从这些治疗中受益。在辅助情况下，标记物的表征是在初次手术时进行的。然后，通过标志物的表达水平与接受化疗的患者的临床结果之间的相关性，研究标志物的预测价值。一方面，要花很长时间才能获得结果，另一方面，在这种情况下，预后和预测因素相互交织。在新辅助情况下，在任何全身治疗之前的诊断时，对样品进行标记物的表征。对新辅助治疗的临床或组织学反应与所选标记物的表达水平相关。根据UICC的标准研究临床反应：CR：任何病变消失；PR：在不增加病变大小且没有新病变的情况下，将每个病变直径的乘积至少减少50％；SD：每个病变直径的乘积减少量小于50％，增加量小于25％；PD：病变直径或新病变出现的乘积增加25％以上。
　　 乳腺癌的预后指标最好在初次手术后不进行全身治疗的情况下进行研究。在新辅助治疗的情况下，越来越明显的是，对治疗的反应正是构成最重要的预后因素。在某些研究中，临床反应与预后相关。特别是在显示出完全或部分临床反应的肿瘤与治疗后稳定或进展的肿瘤之间，预后基本上是不同的，预后更为严重。无论哪种方式，在肿瘤的临床测量中都有很大的误差。新辅助治疗后水肿，纤维化和真正残留肿瘤的各自份额无法评估。只有组织学研究才能准确了解肿瘤大小或残留肿瘤细胞的百分比。但是，不可能比较治疗前后的组织学大小，根据定义，前者是未知的。最后，临床反应和组织学反应之间的相关性很差。表型标记-或肿瘤的解剖学特征-以及患者的年龄可能使推荐化疗或激素治疗成为可能。但是，它们在对给定治疗的反应中的预后或预测作用微弱或有争议，许多问题仍未解决。同样，没有能够可靠地预测对所用物质反应的基因型标记。然而，有关乳腺癌基因涉及肿瘤细胞对化学试剂反应的预测作用的数据已经发表。因此，已经提出了200多种“基因型”标志物用于预后或预测性作用，而且常常兼而有之。其中包括增殖标志物，参与信号转导途径的蛋白，细胞周期，凋亡过程，血管生成或侵袭。研究最多的预测标记是：关于化学疗法的反应：物质抗性基因；代谢基因；热激蛋白，关于激素治疗的反应：REa，REB，RP，PS2，热激蛋白，转导和凋亡通路的基因；代谢基因;DNMT，HDAC；激素受体共激活剂–核心抑制剂。研究的结果仍然是矛盾的，总的来说，除了REa和ERBB2 / HER2neu之外，根据ASCO均不推荐使用。在常规临床实践中。
　　 在研究标志物在新辅助情况下的预测价值时，以下几个因素解释所得结果中的矛盾之处：研究设计，偏倚，所用分析方法的质量，变量治疗的类型和剂量，研究能力不足标记物通常是阳性或阴性，免疫组化与蛋白质的功能性，肿瘤样品的代表性或异质性不相关，最终与单个标记物的价值不相关。出国看病网不仅需要知道哪些患者有反应，还需要知道哪种治疗方法。因此，在乳腺癌中识别对蒽环类，紫杉烷类，对所谓的“剂量密集”化学疗法的反应标志物至关重要，这可以提供某些患者的生存获益-他莫昔芬或抗芳香化酶的激素疗法。考虑到上述误差因素，因此必须有简单，可靠，标准化的方法来在临床试验中测试这些分子标记，在大量肿瘤样品上对它们进行定量并定义值。通用阈值，以确保在多中心临床试验的情况下，实验室之间和长期之间的结果比较。现在测试标记面板而不是孤立的标记似乎也很重要。近年来，已经开发大规模的分子分析技术，其允许在单个样品的单个实验中分析非常大量的分子参数。DNA微阵列或DNA微阵列使得可以全局分析肿瘤样本中成千上万个基因在RNA水平上的表达变化。所分析基因的功能可能未知，也可能未知。在较小的规模上，基于TaqMan原理的定量实时PCR可以使用自动化系统对PCR产物进行实时定量。此技术是定量PCR固有的大多数问题的解决方案。而且，分析同一系列的新基因 RNA使确定新分子标记相对于旧标记和经典解剖临床因素的相对预测重量成为可能。最终，该技术可以“验证” DNA芯片获得的结果。
　　 已经在乳腺癌中进行了一些研究，以试图根据其转录谱鉴定新的预后组。尽管存在一些未解决的问题，但这种方法似乎越来越有效，具有对单个标记物的研究从未获得的辨别力。患者的基因表达模式，并新辅助化疗治疗响应之间的相关性已经更很少被制成。由于其重量大且成本高，因此在当前的临床实践中无法想象使用DNA微阵列。另一方面，目前使用“基因卡”或“小” DNA微阵列，甚至是免疫组织化学分析，在确定有预后或预测意义的基因后，将非常适合。无论使用哪种技术，都必须开展前瞻性，多中心试验-以便对结果进行验证并扩大研究规模-以及进行多参数分析。仍然存在“研究终点”的问题，也就是说，研究的标准与标记物相关。越来越明显的是，完整的组织学反应是最好的结果指标。正在进行这种类型的试验-前瞻性和多中心试验，以完整的组织学反应作为“终点研究”，研究对蒽环类，紫杉烷类反应的标志物或对化学反应的预测价值剂量密集的。目前尚无新辅助激素治疗反应基因的DNA微阵列数据。作为佐剂，仅在接受他莫昔芬作为佐剂治疗的数百名患者中测试了从文献中选择的大约200个基因的DNA微阵列。证明21种“复发”基因的“预测因子”集。作为NSABP14试验的一部分，目前已在约650名无淋巴结受累，ER阳性且已接受他莫昔芬治疗的患者中对此组进行前瞻性验证。这些数据可以扩展为新辅助剂。总之，除REa和HER2外，没有明确的对治疗反应的基因型标志物。乳腺癌的新辅助疗法构成了开发这些标志物的“理想”框架。但是，为了取得进展，有必要开发具有多参数分析的前瞻性多中心试验。治疗前样品质量和治疗后经过验证的判断标准的重要性也很重要。最后，绝对有必要使用标准化，可重现，可靠和定量的技术。