激素和乳腺癌

　　在20世纪上半叶，由于缺乏动物模型，人们对性激素对乳腺癌的影响知之甚少。1959年，查尔斯·哈金斯设计了一种在大鼠中诱导激素反应性乳腺癌的方法。该模型为乳腺癌的新治疗和预防策略铺平了道路。1896年，名叫乔治·比特森的医生通过简单地去除卵巢来控制女性乳腺肿瘤的生长；因此，他提供乳腺癌与生殖器官分泌之间的第一个联系。但是缺乏卵巢功能并不能保证无癌的生活-乳腺癌也发生在男性和老年女性中。卵巢激素雌激素的鉴定为这个仍然阴暗的地区引入了新的悖论。高剂量的雌激素实际上可以缩小某些女性的乳腺肿瘤。而且，这些相反的治疗方法-去除雌激素源和施用大剂量雌激素-仅对三分之一的妇女有效。解决这些问题的进一步研究是不可能的，因为现有小鼠模型中的乳腺癌很少对激素治疗产生反应。
　　 到1950年代初，在芝加哥大学成立本·梅癌症研究中心的哈金斯已经是荷尔蒙控制癌症的主要专家之一。他的发现，通过dog割或注射雌激素可以减少雄性狗的前列腺肿瘤，从而导致了大多数男性患者的前列腺癌控制。哈金斯接下来转向乳腺癌，并寻求一种好的疾病模型。几年前，一位研究人员偶然发现，Wistar品系的老鼠在喂食一种已知的致癌物称为3-甲基胆固醇达数月之久后，有时会患上乳腺癌。Huggins预测，远交系大鼠品系的遗传异质性将使其比自交系小鼠品系更好地成为靶标，以快速且持续地诱发乳腺癌。
　　 他和两名博士后研究人员开始以不同的剂量和不同的时间对各种雌性大鼠施用3-MC。令他们惊讶的是，一次高剂量足以在其Sprague-Dawley大鼠组的全部682只大鼠中在一个月内诱发可检测到的乳腺肿瘤。这些癌中的许多癌是激素依赖性的，并且在注射睾丸激素或去除卵巢或垂体后尺寸减小。霍金斯在1959年的《实验医学杂志》中发表了这些突破性的结果。
　　 该模型后来被称为“哈金斯肿瘤”，是未来二十年乳腺癌研究的主要力量。直到最近才发现使3-MC和其他多环化合物有效诱导乳腺癌的机制。它们的一些代谢副产物激活雌激素受体，而另一些代谢烷基化DNA并破坏乳腺细胞中的基因调控。霍金斯使用他的模型表明只有一些癌症是激素依赖性的，并且可以通过激素剥夺来治愈。在哈金斯的鼓励下，该中心的其他人后来发现了雌激素受体，并表明只有表达雌激素受体的乳腺肿瘤对手术去除雌激素的反应良好。当这种方法在一些ER阳性患者中失败时，Huggins用大剂量的孕酮和雌二醇治疗癌症，因为已知大剂量的这些卵巢类固醇可以在体外分化乳腺细胞并降低其癌变潜能。
　　 使用Huggins模型的人并不是唯一的治疗方法。“出国看病网不仅需要治疗患有这种疾病的女性，还需要治疗罹患这种疾病的高风险女性，” Fox Chase癌症中心的研究主管克雷格·乔丹说。1973年，乔丹前往哈金斯的实验室研究如何将哈金斯肿瘤模型用于预防目的。他发现失败的避孕药他莫昔芬阻止了这些大鼠中激素驱动的癌症生长，导致该药在绝经前和绝经后的高风险女性中用作化学预防剂。霍金斯在实验动物中发现了荷尔蒙依赖性的癌细胞，从而为治疗和预防提供了解决方案。1966年，他被授予诺贝尔生理学或医学奖。