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细胞免疫治疗核心是激活自身免疫系统

细胞免疫治疗核心是激活自身免疫系统

  细胞免疫治疗已经广泛应用于临床,它发挥作用的核心就在于我们的免疫系统,尤其是T细胞的活化和衰竭。T细胞的活化涉及分子上的抗原通过树突状细胞等抗原呈递细胞呈递给T细胞上的T细胞受体,从而导致亚基磷酸化并激活相关蛋白激酶,可磷酸化用于激活T细胞的连接子,并激活很多途径。然而,仅靠抗原识别不足以激活T细胞,并需要第二个激活信号,这通常来自T细胞上的某个受体与抗原呈递细胞上的配体之间的相互作用。在没有共同刺激的情况下向T细胞呈递抗原会导致T细胞无反应性和凋亡。除此外,其他几种受体也可作为T细胞活化的共刺激受体。还可以通过称为“检查点受体”的T细胞上的专门受体来防止不受控制的T细胞活化,该受体通过与抗原呈递细胞上的同源配体结合来发挥作用。因此,淋巴结中T细胞的命运取决于抗原呈递细胞抗原介导的T细胞受体活化程度,共刺激受体的数量,抗原呈递细胞上共刺激配体的存在以及检查点受体的数量。有趣的是,还可以在淋巴结外调节T细胞活性,并且T细胞可以在到达目标部位之前再次与新的抗原呈递细胞或其他免疫细胞相互作用。尽管第二种相互作用不是强制性事件,但是组织空间中免疫细胞的共定位引入了T细胞:抗原呈递细胞,T细胞:T细胞,T细胞:杀伤细胞细胞等相互作用的可能性。组织中的第二种相互作用可以决定是否激活的T细胞应继续执行效应子功能或应关闭并防止对组织造成损害。为了解释第二次相互作用的重要性,一些免疫学家提出了T细胞的两步激活理论:第一步是在淋巴结中发生,而第二步是在周围组织中发生。根据该模型,T细胞在第一阶段被启动和激活,但并未完全参与效应子表型。只有在第二次交互之后,才能完全区分和承诺效应器功能。无论是否有足够的实验证据来支持两步激活模型,免疫细胞与结果之间相互作用的可能性均不可忽视。T细胞上的共刺激受体进一步激活T细胞并增强免疫反应,而检查点受体抑制T细胞并减弱反应。肿瘤微环境富含免疫抑制介质,可诱导T细胞表面检查点受体的表达并促进T细胞功能障碍与衰竭表型的表达,这将在以下部分中简要介绍。
   出国看病服务机构发现,调节T细胞活化T细胞在淋巴结中引发的结果取决于T细胞受体活化的程度以及T细胞上共刺激与检查点受体表达的水平。最佳的T细胞受体激活导致最小的细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡蛋白表达和最大的表达,从而将T细胞推向效应子表型。引发期间T细胞受体的过度活化会诱导细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白或程序性细胞死亡蛋白的表达,并根据检查点受体和幼稚的T细胞亚型,将T细胞驱动为无反应,功能障碍或分化为其他反应。同样,效应T细胞与其他免疫细胞。
   在炎性细胞因子的存在下长期暴露于抗原会在T细胞中诱导出独特的表型,其特征是效应器功能丧失,抑制受体的持续表达,增殖能力差和细胞毒性功能降低。T细胞效应子功能的逐渐丧失,称为“ T细胞衰竭”,通常在慢性病毒感染和癌症中出现。T细胞衰竭在癌症中的重要性已迅速变得重要,并且一些研究已经确定肿瘤微环境中存在“耗尽”的T细胞。由于免疫抑制检查点的激活而产生的负调控信号被认为是肿瘤微环境中效应T细胞功能障碍的主要机制。有趣的是,疲惫的T细胞被发现具有残留的效应子功能,对T细胞活性检查点的阻断已被证明可以挽救并逆转至少一部分细胞的表型。确实,靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和程序性细胞死亡蛋白检查点途径的单克隆抗体在治疗某些预后非常差的癌症中已显示出巨大潜力。关于检查点阻滞剂的作用是通过促进抗原呈递细胞促进T细胞活化增加还是通过耗尽T细胞子集的表型逆转还是二者兼而有之,尚有争议。令人惊讶的是,程序性细胞死亡蛋白受体表达被认为是T细胞衰竭程度的重要标志,而具有高T-转录因子和低至中等程序性细胞死亡蛋白表达的细胞被认为是可逆的。程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体1途径靶向抗体已在某些患者中产生持久应答的事实为T细胞衰竭逆转是一种可刺激抗肿瘤免疫应答的重要机制的论点提供了依据。但是,尽管对程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体1靶向抗体的反应率令人鼓舞,但仍有相当一部分患者对治疗无反应。正在进行的研究的重点是有效治疗这些无反应的患者。越来越多的证据表示在肿瘤微环境该用尽的T细胞表达多种检查点和单个检查点的阻断可能不足以刺激免疫反应。使用黑素瘤患者外周血的免疫分析,维勒及其同事证明了表达多个检查点的CD8 T细胞对抗程序性细胞死亡蛋白治疗的反应最强。因此,更深入地了解检查点对T细胞活性的调节,并着重强调机制之间的相似性和差异,可能有助于开发出具有更高响应率的检查点阻断剂。下一节将讨论通常与T细胞衰竭相关的检查点,然后是与检查点阻断剂组合相关的因素。

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