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黑色素瘤患者的细胞免疫治疗

黑色素瘤患者的细胞免疫治疗

  在过去的十年中,细胞免疫疗法已经改变了癌症的治疗方法,其持久反应率显着提高。虽然其他策略也很有希望,但该评论仅关注讨论检查点阻滞剂,因为它们是最成功的免疫疗法类别,并且已被批准用于多种肿瘤类型作为单一疗法以及组合。通过讨论检查点之间的机械差异,该审查旨在支持检查点阻断剂未来组合的发展。如前几节所述,检查点受体在淋巴结的初始T细胞活化,组织的第二次活化以及T细胞衰竭中起重要作用。这里要注意的一个关键点是,尽管抑制功能有些重叠,但每个检查点受体也具有不同的功能。例如,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白主要参与淋巴结组织中T细胞活化的调节以及介导的树突状细胞活性的抑制。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白在杀伤细胞细胞上不表达,因此不调节杀伤细胞细胞功能。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白的事实敲除小鼠具有致命的自身免疫性表型表示对自身抗原在其主导作用和公差。另一方面,程序性细胞死亡蛋白受体在活化的T细胞和杀伤细胞细胞上表达,因此调节淋巴结组织中的T细胞活化,分化为驱动调节性T细胞以及杀伤细胞细胞活性。与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白和小鼠的表型相比,程序性细胞死亡蛋白基因敲除的小鼠也具有自身免疫表型,但其发作被延迟并且严重程度较低,这表明程序性细胞死亡蛋白在诱导对自身抗原的耐受性和引发方面具有基础作用,并且它主要调节周围组织的免疫反应。T细胞免疫球蛋白和结构域受体在活化的T细胞和杀伤细胞细胞上表达;它们将树突状细胞的细胞因子谱促进其变化,并且还调节组织中的T细胞和杀伤细胞细胞活化。T细胞免疫球蛋白和结构域小鼠的表型较轻表明,T细胞免疫球蛋白和结构域在诱导自身抗原耐受性中的关键作用较弱,并指出其在周围组织中的重要性。T细胞免疫球蛋白受体具有更广泛的表达谱,并在活化的T细胞,杀伤细胞细胞,树突状细胞和单核细胞上可见。它们主要促进免疫抑制细胞如驱动调节性T细胞和巨噬细胞的扩增,并抑制周围组织中效应T细胞和杀伤细胞细胞的活性。最后,淋巴细胞激活基因在活化的T细胞和杀伤细胞细胞中表达,并通过促进驱动调节性T细胞的扩增和抑制效应T细胞和杀伤细胞细胞的活性发挥功能。T细胞免疫球蛋白和淋巴细胞激活基因小鼠的表型更温和,仅在小鼠和具有遗传允许背景的小鼠中诱导自身免疫后才能表现出来,这表明T细胞免疫球蛋白的后期作用和淋巴细胞激活基因在免疫反应中的作用。
   黑色素瘤患者的T细胞衰竭程度以及特征检查点可能与肺癌患者不同。据报道,在癌症亚型之间和在癌症患者之间,肿瘤突变负荷,新抗原产生,抗原释放速率和免疫原性都不同。这些差异可能会导致差距幼稚T细胞,免疫应答的激活的引发和T细胞耗尽度。对非小细胞肺癌患者的肿瘤样本的分析表明,表达程序性细胞死亡蛋白的CD8+T细胞的其他抑制性受体的百分比最低,而对黑色素瘤患者的免疫细胞的分析表明,程序性细胞死亡蛋白+CD8+T细胞还表达其他检查点,例如细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白,实际上对抗程序性细胞死亡蛋白治疗反应最强,指出了检查点表达差异和肿瘤微环境中T细胞衰竭机制的重要性。据报道,T细胞免疫球蛋白和结构域表达与肺癌患者肿瘤样品中的程序性细胞死亡蛋白表达显着相关,并且抗T细胞免疫球蛋白和结构域和抗程序性细胞死亡蛋白抗体的组合在小鼠肿瘤模型中显示出协同效应,这表明靶向T细胞免疫球蛋白和结构域和程序性细胞死亡蛋白可能是对肺癌有利。沿着这些思路,程序性细胞死亡蛋白治疗后CD8+T细胞中的T细胞免疫球蛋白表达被改变,表明将抗程序性细胞死亡蛋白和抗T细胞免疫球蛋白抗体联合使用的好处。效应子T细胞浸润到肿瘤部位的程度是影响对免疫疗法反应的另一个因素,可以增加T细胞肿瘤浸润的组合可能具有协同作用。例如,在相对少量的转移性肾细胞癌患者中,已知增加血管通透性的抗血管内皮生长因子抗体和抗程序性细胞死亡蛋白配体抗体的组合可显着增加CD8T细胞在肿瘤组织和诱导肿瘤消退。
   因此,有效的组合可能是癌症特异性的,并且取决于多种因素,例如免疫应答的状态,在肿瘤微环境中起作用的机制以及检查点受体共表达的水平。诸如全外显子组测序,免疫组织化学分析和外周血免疫表型等测定方法可用于分析生物标记物,以帮助理解患者特异性的免疫抑制机制,例如新抗原表达,抗原特异性T细胞的存在,效应子T上检查点受体的相对表达。细胞,中性粒细胞与淋巴细胞之比和血清乳酸脱氢酶,这些信息可用于合理选择检查点组合。在预期缺乏足够的天然T细胞启动和免疫应答激活的癌症类型中,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白加上程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体途径阻滞剂的组合可能是有用的,而当免疫应答缺乏主要是由于到T细胞免疫球蛋白和结构域,T细胞免疫球蛋白和淋巴细胞激活基因等检查点,然后将抗程序性细胞死亡蛋白与抗T细胞免疫球蛋白和结构域,抗T细胞免疫球蛋白或抗淋巴细胞激活基因结合使用可能会有所帮助。同样,当不能耐受与免疫有关的不良事件时,将抗程序性细胞死亡蛋白治疗与可能具有相对较轻的表型的靶标组合使用将是有利的。总之,考虑肿瘤微环境中检查点表达和控制的细微差异以及亚型特异性免疫抑制途径信息的组合可能有助于解决提高对癌症免疫疗法反应率的问题。

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