细胞免疫疗法治疗胆道癌

　　胆道癌是包括肝内胆管癌，肝外胆管癌和胆囊癌的肿瘤组。胆管癌包括一种罕见的癌症，目前正在以高死亡率上升。据估计，每年在美国发生近5000例肝内胆管癌，再加上超过11,000例胆囊癌和肝外胆管癌。在全球范围内的流行而变化，具有发病率报道高达113每10万男性和50％的10万名妇女在亚洲。完全切除肿瘤或肝移植是唯一可能治愈的治疗方式，但是即使采用这些积极的手术方法，复发率仍高达50％。此外，绝大多数胆道癌患者被诊断为晚期不能手术和疾病有3-6个月和5％的5年生存率10％，中位生存无需治疗。凭借目前的标准治疗，这些晚期患者只有在不到1年的中位总生存期略有改善。因此，需要有效且与持久应答相关的新颖的胆道癌治疗方式。
　　 癌症免疫疗法是癌症研究近十年来最大的突破之一，已成为治疗许多其他具有化学抗性的恶性疾病的有前途的治疗方法，包括黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌和某些形式的结肠腺癌。它使用一种机制来驾驭患者的免疫系统和杀死肿瘤细胞。在某些恶性肿瘤中，免疫疗法已被证明对大多数反应强烈的患者具有良好的耐受性。尽管胆道癌的许多危险因素与慢性炎症有关，但是针对这些恶性肿瘤的靶向免疫治疗的使用和研究受到限制。有希望的临床前数据和初步研究表明，可能存在成功治疗的机会。这些措施包括通过基于肽或树突状细胞的疫苗增强免疫系统，过继性T细胞疗法以及使用检查点抑制剂途径封锁。在这里，出国看病服务机构回顾了胆道癌免疫疗法使用的过去，现在和将来。
　　 正常的人类细胞免疫治疗应答的功能是保护宿主免受外来病原体的侵害，同时保持自身的耐受性。先天性免疫反应是自然杀伤细胞，粒细胞和吞噬细胞在数分钟至数小时内反应的第一道防线。病原性模式得到公认，体液机制有助于快速防御。相反，适应性免疫反应是抗原特异性的，募集T细胞用于外源病原体的靶向破坏。树突状细胞是专业的抗原呈递细胞作为先天与适应臂之间的关键链接，可识别先天系统的早期炎症信号并处理外来抗原以用于将来的T细胞成熟。然后，抗原特异性效应T细胞可以提供针对目标病原体的细胞毒性和随后的记忆反应。
　　 在恶性肿瘤的情况下，免疫系统通常能够识别由遗传异常导致的外源抗原，并可能在肿瘤发展的早期就将其消除。然而，某些癌症最终可能会通过避免诸如通过劫持宿主自身免疫防御受体表达，募集免疫抑制细胞，分泌免疫抑制细胞因子或限制宿主免疫系统有效性的其他选择性免疫编辑等机制避免免疫破坏而最终在临床上具有重要意义。考虑到这种互换性，注意到在不同恶性肿瘤中免疫细胞浸润的可变性。通常，在恶性肿瘤中，适应性细胞肿瘤浸润的增加与预后的改善相关。相应地，在胆道癌中，已经注意到30％-50％的切除标本中的CD8+和CD4+细胞具有免疫细胞浸润的变异性。胆道癌中CD8+，CD4+和树突状细胞的浸润频率增加与总生存期改善或转移的可能性降低有关。这用作用于将理免疫疗法试图增强宿主的免疫反应，以抵抗这种致命的疾病。
　　 已经设计出癌症疫苗来产生宿主适应性免疫应答，以识别和消除肿瘤细胞。通过使用全细胞疫苗，抗原特异性肽疫苗或预加载抗原的树突细胞，可使宿主免疫系统对肿瘤特异性抗原敏感。
　　 肽疫苗疗法的替代方法是使用抗原脉冲树突状细胞激活和上调特定的T细胞反应。树突状细胞是抗原呈递细胞最有效的子集，因此在激活幼稚T细胞和调节最佳的初次免疫反应中起着重要作用。树突状细胞可以用肿瘤相关抗原脉冲化，以尝试利用它们的先天影响并产生抗癌T细胞介导的免疫反应。脉冲树突状细胞疫苗接种用于65例不可切除或复发性胆道癌的有无联合化疗的患者。32值得注意的是，在多变量比例风险分析中，接种疫苗后发烧的患者的总生存期改善了推断免疫反应可能是有益的。32尽管耐受性良好，但整个研究的总体客观临床结果仍然适中，只有6％的患者有部分缓解，并且从接种疫苗后的中位生存期为7.2个月。I/II期研究类似地使用疫苗负载的树突状细胞疫苗治疗，作为12例切除的胆道癌和胰腺癌患者的辅助治疗。33接种疫苗耐受良好，CD8+和CD4+T细胞活性明显增加。尽管有这些T细胞反应，但疫苗接种并未诱导抗疫苗抗体反应。中位总生存期在26个月时令人鼓舞，有33％的患者在切除后4年内没有复发迹象。33疫苗接种对这些长期幸存者的具体效果尚不确定，因为许多患者已接受了新辅助和辅助治疗，并且由于胆道癌的患者数量很少。比较疫苗接种与化学疗法与单纯化学疗法的结合将有助于增进出国看病服务机构对这种方法的理解。
　　 未来将继续寻找其他可靶向的，特异性的肿瘤相关抗原，以期提高疫苗方法的效力。膜联蛋白是一种已知在多种类型的癌症中表达的抗原，包括胰腺癌，乳腺癌，结肠癌和前列腺癌。据报道，有34种与寄生虫相关的胆道癌也会上调膜联蛋白。该蛋白已被鉴定为胰腺癌中与转移相关的蛋白，因为其磷酸化和表面易位已证明增加了肿瘤的侵袭和转移编队。在临床前研究中，膜联蛋白疫苗途径的后续抑制导致肿瘤生长和转移形成的减少。这是可能的未来抗原的许多例子之一，这些抗原可以作为改进的胆道癌疫苗治疗的可行目标，并为正在进行的临床前研究提供了鼓励。
　　 增加宿主肿瘤特异性免疫反应和肿瘤内T细胞浸润的另一种方法是输注患者自己收集的肿瘤浸润淋巴细胞。过继性T细胞转移增加活化的数量细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤微环境中比单独诱导的疫苗。在转移性黑色素瘤的CD8+富集的肿瘤浸润淋巴细胞输注后，进行了淋巴结消减的治疗方案导致58％的患者产生客观缓解。直接转移细胞免疫经由还研究了过继免疫疗法与树突状细胞疫苗联合用于胆道癌。
　　 通过表面受体的协调的细胞间通讯介导了免疫反应，并提供了稳态机制，以减轻慢性炎症引起的过度损害并预防自身免疫。42免疫检查点和其他T细胞共抑制途径是一类主要的受体，作为有吸引力的免疫治疗靶点已引起越来越多的关注。这些受体最突出的包括程序性死亡1，其配体和细胞毒性T淋巴细胞抗原4。这些途径可抑制效应细胞的发育，降低其功能或引发细胞死亡，以此作为预防过度炎症的进化手段。然而，肿瘤细胞利用这些途径作为突出的肿瘤免疫逃逸机制。这些免疫抑制途径的鉴定导致单克隆抗体的发展，以结合和阻断增强潜在的抗肿瘤免疫活性的这些抑制性配体或受体。
　　 两种途径途径在耐受性肿瘤微环境的发展中起着重要作用。在肿瘤细胞，抗原呈递细胞和间质表面表达的程序性死亡受体与T细胞表面的程序性死亡受体配体相互作用，结合会引发T细胞衰竭。肿瘤表达此机械途径从而有助于T细胞无反应性，并降低其效应子活性。经食品和药物管理局批准，单克隆抗体派姆单抗和尼武单抗已被开发用于阻断程序性死亡受体配体及其配体之间的相互作用。封锁显示出令人鼓舞的结果多种肿瘤类型。不幸的是，在晚期胃肠道恶性肿瘤，单一试剂治疗程序性死亡受体配体定向治疗在很大程度上是无效的微卫星不稳定性结肠直肠癌的指出除外。