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细胞免疫治疗中T淋巴细胞相关蛋白

细胞免疫治疗中T淋巴细胞相关蛋白

  1987年一些研究人员通过筛选小鼠溶细胞性细胞免疫治疗T细胞衍生的文库发现了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白。发现该蛋白主要在活化的淋巴细胞中表达,并与T细胞介导的细胞毒性共同诱导。损失细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白报道在小鼠中被3-4周龄快速进展性和致命性疾病,特征为大量的淋巴组织增生,多器官组织破坏和死亡的发展相关联的。对人类T细胞特异性表面糖蛋白或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白晶体结构的研究表明,与共刺激受体T细胞特异性表面糖蛋白相比,在T细胞活化过程中,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白以更高的亲和力和更低的表面密度与抗原呈递细胞上的配体结合,并抑制了活化通过与T细胞特异性表面糖蛋白竞争与其配体的结合。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白的表达被证明是最小的静息的鼠T细胞,并且响应于T细胞受体活化在信使核糖核苷酸和蛋白水平二者诱导的。不像其他的效应细胞,鼠细胞被证明细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白由于其高叉头转录因子,细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白的表达的已知调节器的表达组成型表达。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白:小鼠中的配体相互作用被证明可引起配体的螯合,内吞配体的内吞和降解,由于表面上B7配体的大量消耗而导致产生耐受性抗原呈递细胞。此外,在细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白参与后发生细胞内事件的鼠T细胞中的研究还表明,细胞内信号级联反应的激活和与调节细胞存活和增殖的途径的相互作用。抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白抗体是第一个在癌症治疗中显示出令人鼓舞的结果的抗体并且已进入临床试验。可作为手术治疗的“高危”黑色素瘤患者的辅助疗法。
   学者们首先将程序性细胞死亡蛋白描述为通常在T细胞上表达的细胞表面受体。从程序性细胞死亡途径的研究。与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白不同,程序性细胞死亡蛋白缺陷型小鼠的表型相对温和,起病延迟,并且依赖于小鼠的遗传背景。在人类中,程序性细胞死亡蛋白在活化的T细胞和B细胞,驱动调节性T细胞,自然杀伤性T细胞,自然杀伤性细胞,活化的单核细胞和髓样树突状细胞上表达。程序性细胞死亡蛋白配体是程序性细胞死亡蛋白广泛表达的配体,存在于T细胞,B细胞,巨噬细胞,树突状细胞以及非造血细胞类型上,例如血管内皮细胞,成纤维网状细胞,上皮,胰岛细胞,星形胶质细胞,神经元和免疫特权位点的细胞,包括胎盘中的滋养细胞和视网膜色素上皮细胞。体程序性细胞死亡蛋白2具有相对较窄的表达谱,主要在活化的巨噬细胞和树突状细胞上看到。程序性细胞死亡蛋白与其配体程序性细胞死亡蛋白配体或程序性细胞死亡蛋白配体也妨碍T细胞存活和阻断T细胞应答的特征,例如细胞增殖,细胞因子分泌和细胞毒性的能力[之间的相互作用。此外,程序性细胞死亡蛋白信号还显示在鼠模型中增强表达,并调节诱导的细胞的分化。最近,程序性细胞死亡蛋白被证明在鼠类和人类肿瘤相关的巨噬细胞上表达,并抑制它们对肿瘤细胞的吞噬能力[。程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体途径是一种组织保护途径;肿瘤细胞通过表达程序性细胞死亡蛋白配体来利用这种正常的生理机制,从而发展出对抗肿瘤免疫反应的抵抗力。另外,慢性暴露于炎性细胞因子和抗原水平升高也可能导致程序性细胞死亡蛋白和程序性细胞死亡蛋白配体的表达增加,这是T细胞衰竭和功能障碍的特征。程序性细胞死亡蛋白介导的信号传导涉及磷酸酶的募集,效应激酶的去磷酸化,从而导致葡萄糖消耗的抑制,细胞因子的产生以及T细胞的增殖和存活。与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白相比,程序性细胞死亡蛋白阻断了近端激活。因此,其T细胞抑制的程度取决于T细胞受体信号强度,并且在存在T细胞共刺激的情况下,已证明在荷瘤小鼠中其被废除了。虽然可以通过阻断程序性细胞死亡蛋白或程序性细胞死亡蛋白配体或程序性细胞死亡蛋白配体来抑制程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体程序性细胞死亡蛋白配体途径,但由于程序性细胞死亡蛋白阻断剂会同时抑制程序性细胞死亡蛋白和程序性细胞死亡蛋白,因此有望增强其免疫应答:程序性细胞死亡蛋白配体和程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体轴。程序性细胞死亡蛋白配体封锁只会抑制程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体轴,但由于程序性细胞死亡蛋白配体广泛表达,因此有望显着激活免疫反应,而程序性细胞死亡蛋白配体封锁只能抑制程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体轴和由于程序性细胞死亡蛋白配体配体的低表达,预计程序性细胞死亡蛋白配体阻滞剂不会显着增加免疫反应。程序性细胞死亡蛋白:程序性细胞死亡蛋白配体途径已成为癌症免疫治疗的最有希望的靶标,并且两种抗程序性细胞死亡蛋白抗体和三种抗程序性细胞死亡蛋白配体抗体被批准用于治疗癌症。各种类型癌症的治疗。此外,针对程序性细胞死亡蛋白的八种单克隆抗体和针对程序性细胞死亡蛋白配体的五种单克隆抗体正在临床开发中引人注目的是,抗程序性细胞死亡蛋白治疗是第一种被批准用于微卫星不稳定性高或错配修复缺陷异常阳性的实体瘤患者的癌症治疗。

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