免疫疗法针对肝内胆管癌的有效性分析

　　临床前数据表明，靶向胆道肿瘤检查点途径的前景令人鼓舞。使用免疫组织化学的多项研究已经观察到在肝内胆管癌病例中，程序性死亡受体配体在肿瘤细胞和炎性细胞聚集物中表达。此外，程序性死亡受体配体上调的肿瘤通常与较差的临床结果相关，这表明这些肿瘤的一部分可能是检查点阻断剂的候选者。一些研究人员报道了72％切除的肝内胆管癌样本中肿瘤前沿细胞上的程序性死亡受体表达。与程序性死亡受体阴性对照相比，该程序性死亡受体表达与总生存期降低60％显着相关。有研究报道了100％切除的肝内胆管癌标本中程序性死亡受体配体和程序性死亡受体的表达，以及抗肿瘤T细胞介导的免疫反应的证据，这通过淋巴细胞的浸润和类活化抗原的表达得以反映。尽管单独的程序性死亡受体或程序性死亡受体配体表达与临床结局无关，但与程序性死亡受体表达，类抗原阴性或低表达或两者结合使用时，阴性或罕见的程序性死亡受体表达与高类表达相结合的总生存期明显更长。都。这些研究为更详细地研究胆道癌中检查点表达对预后的影响提供了理论依据，并为评估未来检查点抑制疗法在胆道癌中的实用性奠定了免疫治疗临床试验的初步途径。
　　 目前，一项试验正在对程序性死亡受体阳性晚期胆道癌患者使用程序性死亡受体抑制剂单一疗法。这项研究共纳入24例肿瘤基质染色大于1％的患者，中期分析报告说，检查点抑制剂治疗耐受性良好。有证据表明，适度的抗肿瘤活性，总缓解率为17.4％，其中部分缓解4例，疾病稳定4例，疾病进展12例。中期分析时，三名患者未进行基线后肿瘤评估，包括所有缓解者在内的五名患者仍在接受治疗。
　　 另一类在检查点抑制剂治疗方面具有重大前景的胆道癌是具有错配修复缺陷的一小部分。一项2期研究评估了程序性死亡受体配体抑制剂单一疗法在进行性转移癌患者中的疗效，并指出在错配修复缺陷肿瘤患者中令人印象深刻的持久反应。尽管这项研究主要研究了结直肠癌，但失配修复缺陷型非结直肠癌的子集具有相似的令人鼓舞的结果，其中客观应答率为71％，PFS为67％。不幸的是，这种突变代表了已经不常见的疾病中的罕见子集，因此，在这一孤立的人群中进行研究具有挑战性。
　　 尽管程序性死亡受体配体与程序性死亡受体检查点抑制剂疗法已成为最流行的研究途径，但有针对性地抑制多种其他受体，例如T细胞免疫球蛋白和含粘蛋白结构域3，吲哚胺2,3-二加氧酶和淋巴细胞活化基因正在包括胆道癌在内的胃肠道恶性肿瘤中进行评估。这些进化途径被肿瘤细胞劫持，以抑制效应细胞中的发育，降低其功能或引发细胞死亡。目前正在开展有关这些途径在胆道癌中的表达及其临床影响的临床前研究，但在将来，可能会为靶向的最佳途径提供指导，并为联合疗法提供更多依据。一些成功在检查点抑制剂在免疫原性癌症如结合已发现黑素瘤，然而，存在一种用于胆道癌数据的缺乏。目前，多项I和II期临床试验正在评估联合检查点抑制剂疗法对晚期胆道癌的影响，并可能有助于最大程度地提高未来的治疗策略。这些包括伊匹木单抗和尼古鲁单抗（程序性死亡受体配体抑制等组合。随着检查点抑制剂的使用不断增长，试验也在评估它们与目前用于晚期胆道癌的一线治疗方法的组合，包括化学疗法，经动脉导管化学栓塞和射频消融。这些初步研究将有助于进一步阐明现有疗法对T细胞，抑制性细胞和检查点信号的影响，同时还评估了同时检查点抑制的潜在协同作用。
　　 免疫治疗方法开始于转移治疗的患者群中。它们的给药已发展为可潜在切除肿瘤的患者。在这种情况下，临床前研究细胞免疫疗法的时间表很重要。将新辅助免疫检查点疗法与单独的辅助疗法进行比较，新辅助免疫疗法似乎在临床前模型中可改善预后。需要进一步的临床研究以证明胆道癌中的这一概念。
　　 对于在胆道癌中使用免疫疗法的前景仍然不确定，但是越来越多的证据表明，这种疾病具有令人鼓舞的机械作用，这可能会转化为在未来肿瘤学家的武器库中用作有价值的治疗工具。进一步的研究重点在于证明在更大的研究中的功效和优化现有方案仍然是当务之急，同时继续努力寻找新的治疗靶标或确定理想的治疗组合。
　　 最终，不太可能在所有晚期胆道癌患者中普遍使用免疫疗法。但是，不同的子集可能对特定的靶向治疗反应良好，包括过继细胞治疗，树突状脉冲疫苗治疗或检查点抑制。甚至更罕见的亚群，例如那些具有错配修复缺陷疾病的亚群，也显示出对检查站单一疗法的持久反应，具有客观的临床益处并改善了结局。随着出国看病服务机构对基因突变的了解的增加，识别最可能做出反应的人群的能力将会提高。已经发现将近40％的胆道癌具有潜在的可靶向遗传改变。此外，结果最差的组是突变负担高，免疫检查点分子相应过表达的肿瘤。因此，具有特定基因改变的胆道癌子集可能为小分子抑制与免疫治疗相结合提供机会。面的基因组概况分析可能有助于基于精确的治疗，并为个体化晚期胆道癌患者的治疗选择提供了巨大希望。免疫疗法面临的新挑战包括，要认识到一部分患者将从单药疗法中受益匪浅，并确定策略来协助大多数人克服耐药性。