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诱导肺腺癌细胞凋亡 |
肺癌是最常见和致命的肿瘤疾病之一。尽管有先进的治疗方法,肺癌的预后仍然很差。显然,迫切需要更有效的治疗策略。在这项工作中,出国看病服务机构报道了同时使用特定浓度的两种抗肿瘤药物鞘氨醇激酶抑制剂,二甲基鞘氨醇和烷基磷酸胆碱来治疗人腺癌细胞,具有协同的细胞毒性作用,这一点已通过计算组合索引。这些试剂的同时作用,导致细胞数量明显减少,以及明显的形态学改变。联合用药引起大量的凋亡事件,
已知米替福辛会影响含胆碱的磷脂的合成,但出国看病服务机构首次报道它也可降低发生率。在这里,出国看病服务机构建议一种潜在的机制,该机制可能是米尔福辛对鞘氨醇激酶的作用的基础,其中涉及米尔福辛对蛋白激酶的抑制作用。
总之,出国看病服务机构的发现为使用较低浓度的两种抗肿瘤药二甲基鞘氨醇和米替福辛治疗肺癌细胞提供了可能性,考虑到它们对正常细胞的潜在细胞毒性,这是有利的。
肺癌是最致命和广泛传播的癌症之一。据报道,这是世界上男女死亡的主要原因,与任何其他类型的癌症相比,死于肺癌的人数更多。尽管采用了现代治疗方案,但肺癌患者的预后仍然不理想。这就要求开发新的和更有效的治疗方法。在本文中,出国看病服务机构将注意力集中在两种抗癌剂对人腺癌肺细胞诱导的组合凋亡作用上。
在本研究中使用的促凋亡剂之一二甲基鞘氨醇,是鞘氨醇激酶的特异性抑制剂,鞘氨醇激酶是一种由神经酰胺和鞘氨醇产生鞘氨醇磷酸的酶。鞘脂被认为是功能活跃的信号分子,对包括致癌作用在内的基本细胞过程具有广泛的影响。鞘脂代谢产物中最重要的成员是神经酰胺,鞘氨醇和鞘氨醇-磷酸。神经酰胺诱导细胞凋亡,而其支持细胞增殖和存活。由于这两种相反作用的鞘脂是可相互转化的,因此当它们之间的定量平衡向神经酰胺转移时,细胞注定会死亡,或者当水平升高时,细胞可能趋向于增殖和存活。迄今为止,众所周知,这种物质可调节各种生理和病理过程,例如增殖,迁移,致癌作用,炎症和血管生成等。有报道表明,通过增加神经酰胺水平来调节所谓的“鞘脂变阻剂”的平衡,可以通过以促存活潜力为代价诱导凋亡,从而改变肿瘤细胞的命运。从医学生物学的观点来看,尽管对鞘脂信号转导有极大的兴趣,但还是有许多已知有效的抑制剂参与鞘脂代谢的酶。当涉及抑制剂时,该问题特别重要。迄今为止,最常用的药理抑制剂是鞘氨醇类似物,尤其是二甲基鞘氨醇和苏-二氢鞘氨醇。它们都诱导多种癌细胞的生长停滞和凋亡。此外,这两种鞘氨醇类似物可增强促凋亡事件,并在某些情况下克服各种肿瘤细胞系的化学耐药性。因此,由于鞘脂代谢物在癌症进展中的重要作用,靶向疗法可能成为下一代抗癌治疗策略的基础。
迄今为止,研究人员的目标是创造新的方法和抗癌剂,可以显着减少肿瘤细胞的增殖,且副作用很小或没有副作用。为了尝试提出一种基于“鞘脂变阻剂”的有效抗癌方案,该方案可诱导从增殖到凋亡的转变,出国看病服务机构应用了二甲基鞘氨醇和烷基磷酸胆碱联合治疗,后者会影响膜脂质代谢,包括鞘磷脂分解代谢。
烷基磷酸胆碱的家族表示的基团的抗肿瘤剂的,表现出对肿瘤细胞高选择性。出国看病服务机构先前使用烷基磷酸胆碱对乳腺癌细胞的体外肿瘤模型进行的研究显示,其对高度转移性癌细胞具有明显的细胞毒性,而对肿瘤非转移性细胞系和正常上皮细胞的作用却微弱或缺失。有证据表明,使用烷基磷酸胆碱的家族进行治疗会扰乱包括鞘磷脂在内的胆碱类磷脂的生物合成。出国看病服务机构以前的研究表明,用烷基磷酸胆碱的家族处理肿瘤细胞会导致膜鞘磷脂减少和中性鞘磷脂酶的活化,后者引起神经酰胺水平升高。
为了尝试开发一种可以显着减少肿瘤细胞增殖和发育的联合方法,出国看病服务机构测试了以下假设:使用两种抗肿瘤药物同时治疗可以降低它们各自的有效浓度,从而可以减少不良反应和更高剂量引起的毒性。因此,出国看病服务机构用两种促凋亡抗癌药二甲基鞘氨醇和米替福辛治疗了人腺癌细胞,并分析了两种药物之间不同组合引起的细胞毒性,凋亡状态和促存活因子水平的变化。通过计算结合指数,证实了由二甲基鞘氨醇和米替福星的联合作用诱导的观察到的协同作用。
相差显微镜显示,由于用不同组合的药物处理,细胞的形态发生了变化。作为对照,以最浓缩样品中的浓度使用二甲基鞘氨醇中的细胞。与未用二甲基鞘氨醇孵育的细胞相比,在对照细胞中未观察到形态学改变。
肺癌已被确认为癌症死亡率的首要原因,并且是腺癌其最普遍的形式。常用于治疗包括腺癌在内的非小细胞肺癌的主要化疗药物是顺铂培美曲塞和卡铂紫杉醇。然而,尽管采用了先进的治疗方法,但大多数情况下的预后仍然很差。对化学疗法的抗性被认为是阻碍治疗成功的非常重要的问题。显然,寻找更有效的治疗策略尤为重要。
有证据表明癌细胞会改变其新陈代谢以适应恶性表型,从而导致凋亡事件的效率降低。一些报告暗示在很多情况下化疗诱导的细胞凋亡不是消除癌细胞高比例显著足够的。在非小细胞肺癌中,协同诱导凋亡是增加细胞杀伤力的一种机制。已经显示,同时给予紫杉醇和长春瑞滨会导致人肺腺癌细胞凋亡的协同增高。
在这项工作中,出国看病服务机构将注意力集中在两种抗癌药对腺癌肺细胞凋亡诱导的作用上。出国看病服务机构分析了将抑制剂与具有低细胞毒性的抗癌剂如米替福辛,结合使用的可能性,目的是显着增加凋亡细胞的百分比。虽然抑制剂,例如二甲基鞘氨醇似乎没有单独具有显着的抗肿瘤活性,但有证据表明它们可以增强已知化学疗法药物的抗癌作用。因此,与其他抗癌药联合使用,它们可以协同作用诱导肿瘤细胞凋亡。由于主要的生物活性代谢物在调节癌细胞的死亡或存活中起相反的作用,因此响应抗肿瘤疗法而调节鞘脂代谢的过程引起了人们的极大兴趣。出国看病服务机构选择使用竞争性抑制剂二甲基鞘氨醇,该抑制剂可诱导促存活因子降低。与支持凋亡过程的神经酰胺和鞘氨醇相反,后者促进细胞存活和增殖。鞘氨醇激酶催化鞘氨醇磷酸化为,并且是神经酰胺和它之间平衡的关键调节剂。已显示型鞘氨醇激酶可调节对于癌症进展重要的各种过程。抑制此因子会导致细胞增殖潜能的降低,但会导致细胞凋亡。 |
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