循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的检测

　　循环肿瘤脱氧核糖核苷酸的检测是肺癌术后监测的有前途的方法。但是，早期患者的相对较低的阳性率限制了其应用。可以在血液样本中检测到脱氧核糖核苷酸的异常甲基化，这可能提供了一种更灵敏的方法。本研究旨在系统评估和比较外科非小细胞肺癌患者中特定脱氧核糖核苷酸异常甲基化和突变的检测，旨在研究特定脱氧核糖核苷酸检测作为肺癌监测手段的可行性。
　　 这是一项前瞻性观察研究。将招募连续手术的非小细胞肺癌患者。将在手术前后，在随访期间采集血液样本，而在手术期间将采集匹配的肿瘤组织和与肿瘤相邻的正常组织。将结合三年的随访数据对特定脱氧核糖核苷酸的异常甲基化和突变进行定量分析。
　　 这是第一项注册的前瞻性研究，旨在研究特定脱氧核糖核苷酸甲基化检测作为术后肺癌监测手段的可行性。出国看病服务机构将结合随访信息，系统地评估和比较外科非小细胞肺癌患者中特定脱氧核糖核苷酸突变和特定脱氧核糖核苷酸甲基化的定量检测。通过整合特定脱氧核糖核苷酸的遗传和表观遗传信息，可以定义更有效的术后监测策略。
　　 这项研究，基于肺癌动态分析于2018年5月5日在上注册。肺癌是世界范围内与癌症相关的死亡的主要原因。尽管一些早期患者可以在根治性手术后获得长期无病生存，但是仍有20–40％的一期二期期患者出现局部复发或远处转移。处于相同分期的患者可能会实现差异很大的预后，表明存在异质性，传统分期系统可能不足。对于术后患者，推荐临床就诊和特定即计算机断层扫描，作为肿瘤监测的主要手段。但是，尽管对于术后患者，特定扫描可以比X射线更早地检测出疾病进展，但两组的总生存率均无统计学意义，表明传统的放射学方法可能已经达到极限，这可能是由于早期诊断的延迟和治疗。根治性手术后如何确定最小残留病以及如何无延迟地预测和检测复发仍然是个难题。
　　 循环肿瘤脱氧核糖核苷酸是一种源自肿瘤细胞的肿瘤特异性脱氧核糖核苷酸，其原理上包含与肿瘤组织相同的遗传信息。用外周血样品叶绿体脱氧核糖核苷酸的检测已经报道了不同的肿瘤类型，特别是在晚期阶段。叶绿体脱氧核糖核苷酸的消除率是相对高的，使其成为理想的生物标志物，以反映肿瘤负荷和肿瘤管理提供了一个潜在的方法。在非小细胞肺癌的领域中，叶绿体脱氧核糖核苷酸已经显示出其重要性和逐渐被认为是一种方法来指导临床实践。然而，先前的研究主要集中于晚期患者。外科病人的研究是相对罕见的，并且从早期患者数据是特别稀少。此外，早期患者中特定脱氧核糖核苷酸的含量极低，增加了通过测序检测的难度，特别是当存在大量背景无细胞脱氧核糖核苷酸时。尽管一些机构已经在手术后探索最小残留病检测的可能性，叶绿体脱氧核糖核苷酸在早期患者的敏感性并不满足。在最近发表的研究中，在一期肺腺癌中检测到的特定脱氧核糖核苷酸阳性率仅为19％。为了克服这些局限性，探索多组学数据可能提供一种有前途的策略，例如整合特定脱氧核糖核苷酸的遗传和表观遗传信息。
　　 甲基化是最常见的表观遗传改变之一。基因启动子区域富含二核苷酸的簇的甲基化可引起基因沉默，这在恶性肿瘤的发生和发展中起重要作用。先前的研究表明脱氧核糖核苷酸的异常甲基化可能是有前途的生物标记。一些研究人员说明了一组4个异常甲基化基因，这些基因与术后肺癌患者的复发有关。最近，其他研究人员证明了甲基化的不同基因组可以预测非小细胞肺癌的预后。此外，异常甲基化通常是致癌作用的早期事件，在血液样本中可以检测到。在发表的研究有限的情况下，似乎在早期非小细胞肺癌患者中检测甲基化的特定脱氧核糖核苷酸可能是一种更灵敏的方法。然而，大多数以前的研究集中于肿瘤组织的甲基化，而在血液样品中叶绿体脱氧核糖核苷酸的甲基化还没有被很好的说明。在肺癌的领域中，研究人员探讨不同的候选基因或基因的组合，而甲基化的最佳面板仍有待发现的。此外，尽管特定脱氧核糖核苷酸甲基化在一些研究中显示出其诊断和预后预测价值的潜力，但特定脱氧核糖核苷酸甲基化的一些基本特征仍有待前瞻性研究证实。
　　 总之，检测特定脱氧核糖核苷酸突变以及异常的特定脱氧核糖核苷酸甲基化可能是监测非小细胞肺癌的一种有前途的方法，需要进一步研究。
　　 先前的研究已经很好地说明了晚期肺癌中特定脱氧核糖核苷酸的检测。为了评估在外科手术非小细胞肺癌患者中进行特定脱氧核糖核苷酸检测的可行性，出国看病服务机构招募了76例行根治性肺切除的非小细胞肺癌患者，并使用50个与癌症相关的突变面板分析了他们的血液样本和肿瘤组织。血浆样品和组织样品之间的总体一致性率为68.4％，并将根据分期而增加。此外，与传统的肿瘤标志物相比，特定脱氧核糖核苷酸更敏感，并且具有比经典预测模型更高的预测价值。此外，出国看病服务机构探索了外科手术肺癌患者中特定脱氧核糖核苷酸的稳定性和动态变化。在手术前和手术期间获取了20名患者的血浆样品。术前和术中获得的所有特定脱氧核糖核苷酸样本均具有一致的突变，并且突变频率在非常低的水平上变化，这表明血浆特定脱氧核糖核苷酸提供了可靠且一致的信息。由于尚需弄清肺癌患者中特定脱氧核糖核苷酸的动态变化，因此出国看病服务机构探索了其半衰期，并确认了手术后的快速清除率。手术后三天被认为是进行复发监测的最佳开始时间，因为理论上特定脱氧核糖核苷酸浓度将降至零。有趣的是，在术后患者的随访中，出国看病服务机构发现特定脱氧核糖核苷酸检测与患者的预后一致。
　　 综上所述，出国看病服务机构已经完成了液体活检领域的一系列研究，证明了特定脱氧核糖核苷酸检测在外科非小细胞肺癌患者中的可行性，并显示了其在术后监测中的潜在价值。
　　 招募患者的临床病理特征和其他信息将每天更新，并将由两名胸外科医师每周进行一次检查。所有符合随访和样本采集要求的患者将被纳入统计分析。对于被排除在外的患者，将记录具体原因。
　　 对于统计分析，连续变量将表示为均值标准误差，而分类变量将被编码为可分析的形式。方法将用于估计无病生存期的分布，对数秩检验将用于比较生存时间的分布。将使用比例风险模型进行单因素和多因素预后分析。
　　 在最终分析中，出国看病服务机构期望在2022年8月进行收集完整的随访数据后，将全面分析特定脱氧核糖核苷酸突变和甲基化检测作为肺癌监测手段的可行性和临床实用性。作为研究的结论，出国看病服务机构计划为非小细胞肺癌的术后处理提出一种实用的策略。