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非小细胞肺癌的一线治疗 |
EGFR酪氨酸激酶抑制剂是标准的第一线治疗的患者与EGFR突变阳性的非小细胞肺癌。在美国,根据来自具有不同药理学特征和作用机制的随机对照试验数据,已批准三代EGFRTKI用于一线治疗EGFR突变阳性NSCLC:第一代可逆TKI,厄洛替尼和吉非替尼,非共价地和可逆地结合于EGFR;第二代不可逆转ErbB家族受体阻滞剂,阿法共价和不可逆地结合不仅EGFR而且对ErbB家族受体,HER2和HER4,一样的EGFR,HER2和ErbB4抑制剂,dacomitinib;第三代不可逆EGFR/T790M抑制剂奥西替尼,其对野生型EGFR的选择性低,对T790M的效价高。EGFR靶向药物在不可避免地发展的获得性耐药机制上也有所不同。第一代和第二代TKI最常见的耐药机制是第20外显子的T790M突变,在约50–70%的病例中已发现这种突变,而奥西替尼的耐药机制似乎是异源的。
只有两项针对第一和第二代EGFRTKIs在EGFR突变阳性NSCLC中进行比较的头对头试验,并且关于首选的一线EGFRTKI尚无共识。IIBLUX-Lung7期试验在EGFR突变阳性NSCLC中对一线阿法替尼和吉非替尼进行了比较,这是第一项比较第一代和第二代TKI的前瞻性随机试验。LUX-Lung7显示阿法替尼延长了无进展生存期:治疗失败时间与第一代EGFRTKI吉非替尼;目前总体生存的主要终点数据尚不成熟。最近,在一项排除中枢神经系统转移患者的研究人群中,ARCHER1050III期试验比较了第二代EGFRTKIdacomitinib和gefitinib,并显示dacomitinib与gefitinib相比可显着延长PFS;探索性分析显示OS改善。综上所述,该证据表明第二代EGFRTKI可能比第一代TKI更有效。尽管尚无随机对照临床试验将afatinib与erlotinib作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗药物进行比较,但已进行了一些网络荟萃分析,以稍有不同的假设来评估这种比较;结果表明,在具有常见EGFR突变的患者中,使用afatinib的PFS优于使用erlotinib的,或治疗之间无统计学差异。
尽管进行了随机对照试验以评估在定义明确,受控的临床情况和选定的研究人群中治疗的有效性和安全性,但试验结果可能并不总是反映实际经验。例如,临床实践中的患者可能呈现出与对照临床试验中所包括的风险因素不同的危险因素特征,这使得很难预测对照试验的结果是否适用于现实世界中的患者人群。例如,在肿瘤学中,基于替代终点的实际有效性评估已显示低于随机对照试验的有效性评估。现实世界的研究可以通过提供有关可能被排除在参与对照试验之外的患者群体日常治疗中使用情况的信息,来补充随机对照试验的数据。真实世界的证据还可以用于提供对对照比较中尚未研究的治疗比较的见解。目前,在日常临床实践中使用EGFRTKIs的数据有限。回顾性分析显示,在单中心的小型患者中,与加拿大的第一代药物相比,第二代患者的生存期得到了改善,与日本和韩国的埃洛替尼和吉非替尼相比,阿法替尼的PFS良好。
为了解决文献中的这些空白并提供阿法替尼和厄洛替尼的相对有效性的见解,本研究评估了在现实世界中使用这些药物治疗的时间。该研究纳入了使用afatinib或erlotinib进行一线治疗的NSCLC患者,并使用了来自美国三个行政声明数据库的数据。
在鉴定期内或2017年8月31日,患者必须开始用afatinib或erlotinib进行EGFRTKI单一疗法;EGFRTKI治疗的开始日期用作指标日期。单一疗法的定义是在索引日期后30天内没有其他全身疗法的处方。此外,患者必须在索引日年龄≥18岁,并且至少有一项住院或门诊诊断为肺癌代码162。在索引前的30天或索引日期后的30天内。
要求患者在索引前≥6个月和索引后≥30天接受具有医疗和药学利益的连续健康计划登记。除非在治疗期间采用化疗方案并伴有肺部手术规范,否则在基线期间内≥1处方要求进行其他全身NSCLC治疗的患者被排除在外。这些的详细信息在补充方法中给出。根据指标药物将患者分为两个队列:afatinib队列或erlotinib队列。在2013年确定的患者被排除在主要分析之外,以减少因afatinib在美国FDA批准的同一年选择患者而引起的引导偏差。以前经常使用这种方法来最小化通道偏差。
在索引日期评估患者人口统计学和临床特征包括年龄,性别,地理区域,索引年,Deyo改性查尔森合并症指数得分和合并症,冠状动脉心脏疾病和心肌梗死,心力衰竭和外周动脉疾病,糖尿病,慢性肾脏病,肝病和慢性阻塞性肺病。
使用倾向评分将阿法替尼和厄洛替尼这两个队列中的患者进行1:1匹配,以说明这些队列之间基线变量的可观察差异。使用逻辑回归计算倾向得分;协变量包括年龄,性别,地理区域,Deyo改良的CCI评分和个体合并症。匹配算法选择了同类群组之间最接近的匹配,其中倾向得分在彼此的±0.001单位之内。
主要结果是一线治疗的持续时间,以从指标日期到治疗结束的时间计算。治疗结束的定义为治疗终止日期或在终止索引药物治疗之前添加化疗药物,以先到者为准。直到医疗保健计划取消参与治疗或研究期结束一直使用治疗的患者在随访结束时接受检查。二线治疗的持续时间是次要结果。一线治疗结束后,认为二线治疗已在系统治疗的首次处方加药之日开始,并且包括了在开始二线治疗后的前30天开出的所有处方药。二线治疗的持续时间与一线治疗的持续时间相同。
使用连续变量的平均值,中位数,范围和标准偏差以及分类变量的频率分布,描述性地总结了阿法替尼和厄洛替尼组的基线特征。使用用于连续变量t检验和χ比较了无与伦比的和匹配队列的基线特征2个试验分类变量。除p值外,还计算了队列之间比较的每个变量的标准差。基于标准差,使用10%的阈值检查协变量的余额。
对于无与伦比的队列,使用Cox比例风险模型评估队列之间的治疗持续时间差异是否与队列分配相关。模型中包括的协变量包括年龄,性别,美国地区,基线CCI评分和基线合并症。
使用Kaplan–Meier分析比较配对的afatinib和erlotinib组的治疗时间,并进行对数秩检验以确定这些生存曲线之间的差异。报道了p值。一个月定义为30天。
只有具有完整信息的患者才包括在二线治疗数据分析中。如果患者失去随访或在研究期结束时被检查,则认为患者信息不完整。这是一项回顾性研究,没有先验假设检验。因此,出国看病网没有进行样本量和统计功效的正式计算。所有分析均使用SAS版本9.3进行。
总体而言,3152例NSCLC患者符合研究标准:550例开始使用阿法替尼治疗的患者和2602例开始使用厄洛替尼治疗的患者。在倾向匹配之前,两个治疗队列之间的几个基线特征存在差异。处方afatinib的患者比厄洛替尼更年轻,并且Deyo改良CCI评分的平均值更大。处方阿法替尼的患者也不太可能患有合并性脑血管疾病,周围动脉疾病,慢性肾脏病或COPD,高于厄洛替尼处方药。
对于无与伦比的队列,在校正了协变量后,与以厄洛替尼为一线治疗的患者相比,以阿法替尼为一线单药治疗的患者在一线治疗的持续时间明显更长。男性,COPD的存在和慢性肾脏病的存在是与一线治疗时间明显缩短有关的因素。一线治疗的持续时间也存在区域差异。在停止一线治疗后的随访患者中,阿法替尼组66%的患者和埃洛替尼组67%的患者有再次接受治疗的证据在线疗法。在这两个队列中,单一疗法TKI治疗是最处方的二线治疗,其次是培美曲塞。队列之间的二线治疗时间有所不同,尽管这没有统计学意义。
这项研究评估了美国一大批NSCLC患者接受afatinib与erlotinib一线治疗的持续时间。倾向评分匹配后,结果显示,处方阿法替尼的患者比厄洛替尼患者的中位治疗时间更长,中止一线治疗的风险更低。一线治疗的中止可能由多种原因引起,不仅仅限于疾病进展或耐受性问题。结果表明,第一代和第二代TKIs不能互换,尽管在本研究中未评估停药原因,但可以假设更长的治疗时间可能反映出阿法替尼治疗的患者比厄洛替尼治疗的患者受益有所改善。临床实践。例如,抑制两者的ErbB2和ErbB3的由阿法已牵涉在所获取的电阻到第一代的TKI,提示阿法必须与厄洛替尼相比延迟抗性机制的潜力。阿法替尼还被证明对第一代TKI具有抗药性的患者活动中等。
作为一项现实世界的研究,该分析提供的数据比以前的阿法替尼或厄洛替尼的临床试验评估的患者范围更广。合并症的发病率在对照临床试验中并不普遍报道,因此,尤其值得注意的是,此处报道的患者中合并症的发病率很高,这突显了通常在日常临床护理中见过的患者确实患有合并症,可能会排除在合并症之外对照试验。
在美国,在现实世界中,EGFR突变阳性的NSCLC患者中afatinib与erlotinib相比一线治疗持续时间的研究有限。TTF定义为从治疗的第一剂到最后一剂的时间,与此处报道的治疗时间同义。在日本的图表审查中,对大约1300名接受EGFR-TKI治疗的EGFR突变阳性NSCLC患者的数据进行分析,显示与阿洛替尼或吉非替尼相比,阿法替尼的TTF更长;也有向OS受益的趋势。在两项回顾性观察性多中心研究的数据中,阿法替尼治疗时间为11.9个月和18.7个月。一项基于权利要求的回顾性分析,加上来自医学图表审查的数据,报告厄洛替尼的治疗持续时间为7.9个月。尽管这些研究在研究设计,方法,患者人群和数据收集方面有所不同,但可以放心的是,此处报告的数据与其他实际研究一致,并证明阿法替尼是EGFR突变患者的有效一线治疗阳性NSCLC在临床实践中。
对于EGFR突变阳性的NSCLC患者,关于合并症的公开数据也很少。因此,我们的数据提供了该患者人群常见合并症的有趣快照。在所有入组患者中,在倾向得分匹配之前,COPD是两个治疗组中最常见的合并症,影响大约三分之一的患者,其次是糖尿病和肾脏疾病。还应该注意的是,在倾向评分匹配之前,阿法替尼和厄洛替尼组的合并症发生率存在许多显着差异:厄洛替尼组的合并症通常比阿法替尼组高。这可能反映出不同治疗之间的感知耐受性差异,
在我们的研究中,两个治疗组中大约65%的患者继续接受后续治疗,尽管应该注意的是,我们对二线治疗的分析排除了因随访失败而失去随访的患者,可能会低估接受二线治疗的患者人数。我们的结果令人鼓舞,并表明该现实世界中的美国人口仍然足够适合接受后续治疗。提供广泛的背景下我们的数据,在第一代EGFRTKI的III期试验中,随后的治疗率分别为约60-70%。对LUX-Lung3、6和7试验的分析表明,阿法替尼停药后有71%的患者接受了进一步的治疗。具有普遍报销系统的国家的患者亚组的后续治疗率也更高。与此处报道的数据相似,在阿法替尼之后的对照试验中,后续治疗主要包括铂类化疗,并接受了其他疗法,包括单药化疗,第一代EGFRTKI单药疗法,化学疗法联合疗法和第三代EGFRTKI。。
应当指出的是,在我们整个研究时期的一部分中,没有针对EGFRTKI进展的患者的批准的治疗选择,这可能解释了为什么记录了如此广泛的二线治疗。Osimertinib于2015年11月在我们研究期间的中期在美国获得了加速批准,并且仍然是EGFRTKI治疗后进展的晚期NSCLC患者中唯一获批的治疗方法。因此,当前的二线治疗实践可能与我们的发现有所不同。在最近的单中心回顾性分析中,所有患有T790M突变的阿法替尼进展的患者都接受了奥西替尼的后续治疗。由于在我们对二线治疗的分析中无法评估耐药机制,因此尚不清楚特异性耐药机制如何在临床实践中影响治疗选择。埃洛替尼队列中高剂量二线阿法替尼的使用可能反映了LUX-Lung1研究的结果,该研究表明阿法替尼与安慰剂相比在该患者人群中具有PFS获益。现在需要有针对性的二线治疗选择,需要进一步的研究来评估个别患者在治疗过程中用EGFRTKI进行治疗的最佳顺序。
据我们所知,这是在美国进行的第一项基于实际应用的研究,旨在比较非小细胞肺癌患者中阿法替尼与厄洛替尼的一线应用。该研究的优势包括大样本量和使用三个行政索赔数据库中的数据来克服与数据稀缺性相关的挑战。几个数据库的使用通过提供更广泛的患者样本来增强数据,尽管已知在行政理赔数据库中代表性不足的是老年患者和社会经济地位低下的患者;这是一个限制。倾向得分匹配的使用确保了样品的平衡以进行分析,并且使用Cox多变量分析对来自不匹配人群的数据进行了分析,从而证实了这一发现。
解释本研究结果时,一个重要的考虑因素是患者的EGFR突变状态尚不清楚,因为在行政索赔数据中未捕获有关EGFR突变状态的数据。由于本研究中评估的两种治疗方法仅被批准用于确诊EGFR突变阳性的NSCLC患者的一线治疗,因此,接受这些治疗方法可作为EGFR突变阳性的NSCLC的替代药物。使用理赔数据进行回顾性观察研究时,还存在一些其他局限性,在解释报告的发现时应考虑这些局限性。行政索赔数据仅包含为补偿目的而记录的诊断和程序代码,因此可能不包括有关可能影响结果的某些临床和疾病特定参数的信息。数据可能会遭受编码错误或数据遗漏的影响,在解释发现结果时应予以考虑。例如,编码的准确性可能受到患者报销的治疗选择,临床护理设置以及排除潜在诊断所必需的额外程序或实验室工作的影响。此外,有关住院治疗的信息可能无法系统地获取。另一个考虑因素是,患者服完处方后可能没有立即服用处方药。因此,治疗开始日期和后续治疗分析持续时间是近似的。选择偏倚可能导致对要求患者进行连续健康计划登记的需求中的索赔数据进行分析。另一个偏见是,商业数据库中缺乏明确的死亡率数据,因此无法使用算法来确定死亡;由于使用了死亡率数据进行审查以及计算接受后续治疗的患者人数,因此这些值可能会出现分类错误。
总之,这项基于权利要求的研究表明,以阿法替尼作为一线单药治疗的患者可能比以厄洛替尼治疗的患者具有更长的一线治疗时间。有必要进行进一步的研究以确定这种观察的基础。
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