非小细胞肺癌患者中的德瓦鲁单抗

　　肺癌是全世界癌症死亡的主要原因。大多数患者在诊断时患有晚期疾病，预后较差，且5年总生存率低于5％。在过去的几年中，主要由免疫检查点抑制剂代表的免疫疗法在包括肺癌在内的晚期癌症患者的全身治疗中发挥了关键作用。两种主要类型的ICI已被纳入临床，即针对CTLA-4和PD-1/PD-L1的抗体。在非小细胞肺癌患者中，约占所有肺癌的85％，ICI单一疗法已显示出约15–20％的非选择患者具有持久的质量反应，并改善了晚期肺癌患者的生存率铂类化疗难以治愈的晚期癌症。
　　 通过福尔马林固定石蜡包埋的肿瘤组织中的免疫组织化学分析，PD-L1表达已被建议作为NSCLC患者PD-1/PD-L1抑制剂的预测生物标志物。已经评估了所有PD-1/PD-L1抑制剂的几种PD-L1IHC抗体，具有一系列阳性阈值和方法。在全球范围内，在PD-L1阳性人群中观察到了更高的缓解率和生存率，包括≥1％PD-L1表达的客观缓解率约为18％。使用派姆单抗治疗的预处理人群中的L1阴性患者。当PD-L1表达≥50％时，在未经治疗的人群中使用pembrolizumab观察到45％的ORR，这种改善更为明显，使其成为一线治疗的新护理标准。但是，尚未发现其他PD-1抗体有所改善，对于PD-L1表达大于或等于5％的患者群，在一线化疗与铂类化疗之间未观察到差异。因此，鉴于每个ICI与唯一的PD-L1阈值相关，尚未建立标准化的IHCPD-L1抗体。
　　 两个PD-1抑制剂已被批准的监管机构用于治疗的晚期NSCLC患者，pembrolizumab通过IHC≥1％在先前处理过的和≥50％在天真的患者中；和nivolumab无论PD-L1表达的在先前治疗的患者。Atezolizumab，PD-L1抑制剂最近被美国FDA批准用于转移性NSCLC患者，无论PD-L1表达如何，均已在铂类化疗中进展，但尚未获得EMA的批准。同样，无论PD-L1的状态如何，FDA都已批准将免疫疗法和铂类化疗联合用于前线。德瓦鲁单抗是目前临床开发中的许多其他PD-L1抑制剂之一。在这篇综述中，我们总结了德瓦鲁单抗在NSCLC患者中的活性，临床疗效和安全性。
　　 PD-L1是B7家族的I型跨膜蛋白，通常在抗原呈递细胞上表达。它与在活化的T细胞上表达的PD-1受体或在活化的T细胞和APC上表达的CD80结合。PD-L1与PD-1或CD-80之间的相互作用释放了抑制T细胞活化和扩增的抑制性信号。此外，某些表面蛋白的上调是通过向T细胞传递抑制信号来逃避癌症免疫应答的机制之一。
　　 德瓦鲁单抗是一种选择性的，高亲和力的人IgG1单克隆抗体，可阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合，促进T细胞识别并杀死肿瘤。细胞。它对PD-L1具有高度选择性，并且不与PD-L2结合，而PD-L2在控制正常肺组织中的炎症中起作用。如动物数据所示，这种选择性可以帮助避免由于PD-L2阻断而引起的潜在的免疫相关毒性。IgG1同型抗体可能会触发细胞毒性作用或作用，例如通过抗体或补体引起的细胞介导的细胞毒性。Fc区抗体域中IgG1重链的工程化三重突变被设计为防止抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性的效应子功能。
　　 各种研究，包括一些正在进行的研究，正在评估德瓦鲁单抗作为单一疗法。在过去的几年中，已经开始了ICI与其他ICI，化疗，靶向治疗或放疗的新型组合，以促进协同抗肿瘤活性。
　　 在I/II剂量递增研究中，首先将德瓦鲁单抗评估为单一疗法。包括难治性非小细胞肺癌。这项多中心，开放标签，首次在人体中进行的研究进行了标准的3+3剂量递增，随后是扩展阶段。患者每2周静脉内接受德瓦鲁单抗静脉给药0.1至10mg/kg，每3周15mg/kg，持续12个月，直到毒性或疾病进展至无法接受为止。评估安全性，耐受性和药代动力学。最后一次给药后90天评估安全性。确认的回答基于研究者的评估。疾病控制患者进展后允许再次治疗。IHC使用VentanaSP263测定法通过IHC评估了PD-L1的表达，如果在≥25％的肿瘤细胞中细胞膜上有阳性染色，则将群体定义为高，如果PD-L1在<25％的肿瘤细胞中表达，则为低或阴性。最初，该研究招募了未选择的PD-L1人群，随后将其局限于PD-L1阳性的NSCLC患者。
　　 在未经治疗的非小细胞肺癌患者中，一些专家报道了59例患者的I/II期德瓦鲁单抗10mg/kgq2w的结果，ORR为27％，高PD-L1表达的患者为29％，而低PD-L1表达的患者为11％。从组织学角度看，ORR没有差异。与药物相关的不良事件发生在51％的患者中，最常见的是疲劳，腹泻和食欲下降。据报道，9％的患者发生3/4级AE，导致4％的患者中止治疗。
　　 在扩展队列中，患者接受德瓦鲁单抗10mg/kgq2w治疗。已经报道了304例NSCLC患者的数据。患者接受了六剂的中位数。据报道，与药物相关的AEs占57％，最常见的是疲劳，食欲下降和腹泻。据报道，与药物相关的3/4级AE发生在10％的患者中，并导致5％的患者停用。一名患者出现4级肺炎，另一名患者出现4级结肠炎。
　　 II期开放标签单臂ATLANTIC研究包括三个接受德瓦鲁单抗静脉内10mg/kg治疗的队列。q2w：队列1为EGFR突变或ALK重排PD-L1≥25％的NSCLC患者，队列2和3为EGFR/ALK野生型或未知IIIB/IV期NSCLC患者，PD-L1高或PD-L1高。患者必须至少接受过两次化疗，其中一项是铂类。根据独立的中央评审，主要终点是根据RECISTv1.1的ORR。次要终点包括疾病控制率，反应持续时间，无进展生存期，OS和安全性。
　　 专家报告了有关EGFR/ALK的第2组和第3组的第一个数据野生型患者。与I/II期研究的结果类似，在经过大量预处理的人群中，德瓦鲁单抗具有持久的反应活性。在队列2中，56.2％的患者的PD-L1≥25％，27.2％的PD-L1≥90％。PD-L1≥25％的ORR为16.4％，而PD-L1低/阴性，低/阴性组的疾病进展率为63.4％，高PD-L1的疾病进展率为47.9％。鳞状组织学和非鳞状组织学之间的ORR没有显着差异。PD-L1≥25％的PD-L1患者中位PFS为3.3个月，而PD-L1低/阴性患者中位PFS为1.9个月。PD-L1≥25％的患者的1年OS率为47.7％，而PD-L1低/阴性患者的1年OS率为34.5％。在队列3中，PD-L1≥90％的患者，ORR为30.9％，中位PFS为2。
　　 在同类群组2中，安全配置是可控的，且大多数是低级AE。8.2％的患者报告≥3级与药物相关的AE，导致3.0％的患者停用。据报道，需要全身类固醇，其他免疫抑制或内分泌治疗的免疫介导AE占10.2％的患者。队列3的毒性率略高，与药物相关的不良事件占67.6％，其中17.6％的患者≥3级不良事件和免疫相关的不良事件20.6％。相反，由于相关的不良事件导致的停药率略低。
　　 S1400ALung-Map是正在进行的II期试验。这项“伞式”试验包括所有筛选出的患者，这些患者在二线治疗中均不符合生物标记物驱动的亚临床试验的条件，并采用IV期鳞状NSCLC，比较了德瓦鲁单抗和多西他赛。主要终点是RECISTv1.1的ORR。一些人最近提出了初步结果。共有68例患者接受了德瓦鲁单抗的治疗，其中30例接受了多西他赛的二线治疗。在德瓦鲁单抗组中，ORR为16.2％，在高PD-L1中为14.3％，在低/负PD-L1中为6.9％，而OS中位数分别为10.7个月和11.6个月。在多西他赛组中，ORR为6.7％，6个月PFS率为13.3％，中位OS为7.7个月。德瓦鲁单抗的安全性和耐受性可控，大多数AE均为低级，其中34％的患者患有G3/4治疗相关的AE，导致9％停用。
　　 美国国家肺癌矩阵试验是一项在晚期NSCLC中进行的多中心，多药物，单组II期试验，它根据多个预先指定的可作用靶标生物标志物评估了靶向药物，其中德瓦鲁单抗是非靶向组。德瓦鲁单抗也被评估为铂类化疗后的维持治疗。SAPHIR02肺试验是一项开放标签的多中心II期随机试验，使用高通量基因组分析阵列，下一代测序作为治疗决策工具，比较根据已确定的分子异常进行的全身治疗与不考虑肿瘤基因组分析的全身治疗相比。与标准维护组相比，主要终点是靶向药物组中的PFS，次要终点包括与标准维护组相比具有德瓦鲁单抗的PFS。等待数据。
　　 ARCTIC研究是一项全球性，III期，随机，开放标签的多中心研究，研究对象是经过大量预处理的IIIB/IVEGFR/ALK野生型NSCLC患者。子研究A评估德瓦鲁单抗与SoC的比较，子研究B评估德瓦鲁单抗联合tremelimumab相对于任一药物的单一疗法与SoC。共同主要端点是PFS和OS。次要终点是6年和12个月时的1年OS，ORR，DoR，PFS，安全性，药代动力学，免疫原性和生活质量。探索性终点将评估治疗反应的潜在生物标志物。
　　 由于多种原因，ICI联合治疗可能在这种情况下获益。考虑到调节多个免疫检查点及其配体表达的复杂性，不太可能将抗肿瘤免疫应答限制在单个ICI靶向途径上。另外，虽然用ICIs治疗的免疫原性肿瘤可能会受益于持久的临床益处，但对于非免疫原性肿瘤尚不清楚，因为联合疗法可能导致免疫原性肿瘤微环境的发展，从而克服了这一局限性。在黑色素瘤患者中，CTLA-4抑制剂与PD-1抑制剂的组合显示出协同作用，无论PD-L1处于何种状态，都增加了从PD-1抑制剂中获益的机会。在晚期NSCLC中，可用数据表明，与单独的PD-1抑制剂相比，联合使用的PD-1和CTLA-4抑制剂可产生更高的肿瘤反应率，尽管这与毒性增加相关。
　　 德瓦鲁单抗与另一种ICI联合使用的大多数研究都是使用ICItremelimumab进行的。Tremelimumab是CTLA-4的选择性完全人源化IgG2单克隆抗体抑制剂，可在免疫应答的早期促进细胞毒性T细胞的活化。Tremelimumab与活化T细胞表面表达的CTLA-4结合，从而抑制抗肿瘤免疫反应。它还阻止APC配体CD80和CD86与CTLA-4的结合，从而促进T细胞活化的下调。CD80和CD86随后可能与另一种T细胞表面受体蛋白CD28相互作用，从而导致B7-CD28介导的T细胞活化。
　　 一项多中心，非随机开放标签1B期研究评估了德瓦鲁单抗与tremelimumab。总共治疗了102名未经NSCLC治疗的晚期患者。德瓦鲁单抗通过研究者评估显示出临床活性；可评估63例患者的肿瘤反应，其中11例达到了客观反应。在根据PD-L1状态对患者亚组进行的抗肿瘤活性的预先探索性分析中，ORR没有观察到差异。
　　 将tremelimumab剂量增加到1mg/kg以上会导致毒性增加。在所有剂量组中，有42％的患者报告了3/4级与药物相关的AE，在联合tremelimumab1mg/kg组中占29％，在德瓦鲁单抗20mg/kgq4w联合tremelimumab1mg/kg中占17％剂量队列。德瓦鲁单抗20mg/kgq4w加上tremelimumab3mg/kg超过了最大耐受剂量，六名患者中有两名具有剂量限制性毒性。与治疗最相关的3/4级AE是腹泻，结肠炎和脂肪酶增加。在所有队列中，在28％的患者中观察到由于药物相关的AE导致的停药，并且在三名患者中报告了与药物相关的死亡。终止治疗的主要原因是AEs，进行性疾病和死亡。根据安全性和临床活性，将德瓦鲁单抗20mg/kgq4w加tremelimumab1mg/kg选作III期试验的最佳剂量。在ARCTICIII期研究的子研究B中，也正在评估这种组合，其中将德瓦鲁单抗加tremelimumab与每种药物在低/阴性PD-L1肿瘤患者中的单药治疗与SoC进行比较。
　　 这项随机，开放标签，多中心，全球III期NEPTUNE试验将招募约800名未接受过EGFR/ALK野生型NSCLC免疫和化疗治疗的患者。它比较了德瓦鲁单抗+tremelimumab与SoC铂类化学疗法作为一线治疗，无论PD-L1表达式。主要终点是操作系统，并且招聘正在进行中。
　　 这项随机，开放标签，多中心，全球性III期MYSTIC试验招募了1092名未接受过EGFR/ALK野生型野生型NSCLC免疫和化疗治疗的患者。该试验将比较德瓦鲁单抗加tremelimumab与德瓦鲁单抗单药治疗与基于SoC铂的化疗。共同主要的终点是OS和PFS。至于NEPTUNE试验，探索性结果包括对潜在的反应生物标志物的分析，包括对IHC对肿瘤免疫激活态势的全面分析，以及在试验进入时来自肿瘤活检的肿瘤突变负荷。随着招募工作的完成，2017年7月，阿斯利康宣布与duxvalumab联合tremelimumab联合使用的MYSTIC试验与化疗相比未达到PFS的主要终点，并且按计划继续评估德瓦鲁单抗的OS。单一疗法或与tremelimumab联用。
　　 目前，有数项正在进行的试验在不同环境中评估德瓦鲁单抗和tremelimumab在晚期NSCLC中的作用。其中一项是针对肺肉瘤样癌患者的多中心，开放标签的II期研究，这是一种非常罕见的肿瘤，通常难以接受化学疗法治疗，预后较差，并经常与高PD-L1表达相关。
　　 研究表明，在铂类化学疗法中添加ICI可改善晚期NSCLC患者的预后。目前有几项研究在有或没有曲美莫单抗的德瓦鲁单抗的背景下对此进行了评估。
　　 加拿大癌症试验小组1B期研究正在评估铂类化疗加德瓦鲁单抗联合或不联合tremelimumab作为晚期NSCLC患者的一线治疗，无论其肿瘤PD-L1状态如何。主要目的是与四种标准铂-双峰治疗方案之一或nab-紫杉醇联合评估含或不含tremelimumab的德瓦鲁单抗的安全性和耐受性。每个组合的II期推荐剂量。迄今为止，已经报道了非鳞状患者中顺铂/培美曲塞组的独家数据，评估了四个剂量水平：德瓦鲁单抗每3周15mg/kg和tremelimumab1mg/kg或3mg/kgq6w。培美曲塞/顺铂完成后，继续进行培美曲塞加德瓦鲁单抗的维护。在可评估反应的17例患者中，ORR为53％。与德瓦鲁单抗或tremelimumab相关的大多数AE均小于或等于2级最常见的包括疲劳，恶心/呕吐，厌食和腹泻。有2名患者患有严重不良事件，其中1名与化疗有关，1名与德瓦鲁单抗加tremelimumab有关，被认为是剂量限制性毒性。结论认为，无论PD-L1表达如何，这种组合在晚期NSCLC中都是安全的，并且计划进行其他研究。
　　 同样，在随机的II期临床试验中，对于有转移性鳞状或非鳞状NSCLC的患者和高危NSCLC患者，将德瓦鲁单抗和tremelimumab联合或不联合铂类化疗作为一线治疗药物进行评估。IVB或IVA疾病，至少具有以下一项：乳酸脱氢酶升高，随机分组前3个月体重减轻5％或组织学分化差。主要终点是OS，次要终点是PFS，ORR，安全性，成本效益和生物标志物。
　　 POSEIDON试验是一项随机，开放标签，多中心，全球III期研究，目前正在招募患者，他们在接受德瓦鲁单抗联合tremelimumab铂类化疗的研究。一线EGFR/ALK野生型NSCLC患者中，德瓦鲁单抗联合铂类化疗与单纯铂类化疗。主要终点是每项盲目中央评价的PFS。次要终点是OS，ORR，DoR，12个月OS率，最佳客观反应，药代动力学，根据抗药物抗体的存在而产生的免疫原性，生活质量和生产状况的变化。
　　 在先前治疗过的NSCLC人群中，其他组合正在研究中，例如在II期开放标签多中心研究中，评估nab-紫杉醇联合德瓦鲁单抗的疗效和安全性或CC-486的表观遗传修饰疗法，或二线或三线晚期NSCLC患者接受nab或紫杉醇单药治疗。
　　 通常，EGFRmut人群被排除在大多数正在进行的免疫治疗研究之外。有限的可用数据来自在先前治疗的患者III期研究，其中所述的亚组分析显示没有明显的好处对这个群体。然而，这些研究中包括的少数EGFRmut患者并不能使我们确定该人群缺乏益处。因此，ICIs在EGFRmut患者中的疗效仍然未知。在这种情况下，有一些使用德瓦鲁单抗的研究的数据可供使用。
　　 目前正在对具有EGFR突变的患者结合EGFR酪氨酸激酶抑制剂进行德瓦鲁单抗评估，该药物是目前针对该人群的一线治疗方案。在一项I期开放标签的多中心研究中，将德瓦鲁单抗与EGFRTKI吉非替尼联合用于未患有TKI的EGFRmut患者。扩张期合并德瓦鲁单抗10mg/kgq2w和吉非替尼250mg每天一次。在第1组中，十名患者接受了并发的德瓦鲁单抗加吉非替尼治疗；在第2组中，十名患者接受了1个月的吉非替尼单药治疗，随后同时进行了德瓦鲁单抗和gefitinib联合治疗。11位患者的外显子19缺失，其中8位具有外显子21L858R突变。主要终点为安全性和耐受性，次要终点为肿瘤反应，药代动力学，药效学和免疫原性。在大多数患者中，吉非替尼/杜鲁伐单抗联合治疗是可以耐受的。报道最频繁的与治疗有关的AE包括腹泻，ALT升高，AST增加和皮疹。ALT/AST的升高可通过中断剂量/使用类固醇来控制。与治疗相关的AE导致2组患者中有4例停药，其中3例ALT或AST升高，另1例患有肺炎。研究人员确定的ORR在第1组中为78％，在第二组中为80％。未观察到明显的药代动力学或药效学相互作用，也未检测到抗药物抗体。结论是该组合一般耐受性良好，支持对该组合进行持续评估。
　　 在这项研究的探索性分析中，评估了吉非替尼联合德瓦鲁单抗治疗患者的治疗前/治疗后肿瘤活检组织对磷酸化EGFR的抑制作用。通过IHC分析活检组织中的pEGFR/Y1173，并对膜和细胞质染色进行人工评分。每个队列中的十名患者中，来自第一组的三名患者和来自第二组的八名患者可供分析。基线pEGFR水平低于预期水平，但是在吉非替尼治疗10天后，来自第2组的配对样本中的大多数和来自第1组的所有配对样本均显示pEGFR抑制，表明对ICI和EGFRTKI组合具有非拮抗作用。
　　 这项研究评估了osmutertinib联合德瓦鲁单抗在EGFRmutTKI初治患者中的安全性和耐受性。这项多臂IB期临床试验分为两个部分进行，即EGFRTKI预处理患者的剂量增加和未治疗患者的剂量扩展。在剂量递增期间，患者口服3或10mg/kgq2w口服口服奥西替尼80mg，每天一次，在扩张部分以10mg/kgq2w口服德瓦鲁单抗。在升级期间，有23例患者接受了osimertinib加德瓦鲁单抗的治疗，在扩张部分接受了11例患者的治疗。最常见的全因不良事件是剂量增加期间的恶心，呕吐，贫血和腹泻以及间质性肺病，腹泻和恶心的扩张。在剂量增加部分中有6名患者报道了ILD，在扩展部分中有7名患者报道了ILD。对于大多数患者，使用类固醇激素可以控制这些不良事件。在升级和扩张部分，ORR分别为57％和80％。专家报道了吉非替尼的发现与之相反，ILD的发生率更高，尤其是在联合治疗组中，提示EGFRTKI和ICI具有协同毒性，提示EGFRTKI依赖性机制。由于肺部毒性，该组合臂过早停止。III期CAURAL试验在转移性EGFRmutT790M+NSCLC患者中评估了二线奥西替尼联合德瓦鲁单抗与奥西替尼单药治疗的比较。由于TATTON试验的结果，该研究也提前终止。
　　 最近，其他专家报道了来自ATLANTIC研究的队列1的数据，包括111位EGFR突变和ALK重排的PD-L1+患者，包括97位EGFR突变，15位ALK+和1位EGFRmut-ALK+。30名患者的PD-L1表达状态<25％，77名患者的PD-L1表达状态≤25％，三名患者未知，其中一名缺失。在PD-L1高的患者中，EGFRmut患者的确诊ORR为14.7％，中位DoR为7.4个月，ALK+患者为0％。在PD-L1低/阴性患者中，EGFRmut/ALK的确诊ORR+为3.6％，反映出一名患者的反应持续了7.9个月。在该队列中的111例患者中，只有64例可评估缓解。高PD-L1的EGFRmut患者的OS中位数未达到。
　　 至于EGFRmut患者，ALK+患者通常排除ICI临床试验。目前，有几项正在进行的研究评估了ICI和ALK-TKI组合的安全性和有效性。但是，尚无确凿证据表明有好处。总结了德瓦鲁单抗在ALK+患者中的活性和安全性。迄今为止报道的唯一一项研究的结果是最近由ATLANTIC试验第1组的其他专家提出的。在这111名患者中，有15名ALK+患者入选。在PD-L1高的情况下，ALK+患者报告ORR确认为0％。如前所述，在EGFRmut/ALK+患者中，PD-L1低/阴性仅观察到一种确诊反应，ORR为3.6％。OSALK+高PD-L1患者的中位时间为6.3个月。
　　 在该人群中的另一项试验是针对ALK+晚期NSCLC患者的ALK抑制剂恩沙替尼联合德瓦鲁单抗的多中心，开放标签，单组I/II期研究。主要终点是安全性，次要终点是PFS率，ORR，DoR，疾病控制率，PFS和OS。正在进行一些临床试验，以评估不同ICI与EGFR或ALKTKI组合的作用。目前，可用的早期数据尚不能使我们确定ICI在接受TKI治疗的患者中的作用，但初步数据并未显示出PD1/PD-L1抑制的强大益处。
　　 目前，一些I/II期临床试验正在就安全性，耐受性和功效方面研究德瓦鲁单抗与其他药物联合使用的协同作用。其中，组蛋白去乙酰化酶抑制剂mocetinostat与德瓦鲁单抗联合用于I/II期临床试验，用于晚期NSCLC和其他实体瘤，基于潜在的免疫调节特征，涉及免疫应答的激活和抑制。抑制免疫抑制机制。Bavituximab是一种抗磷脂酰丝氨酸的人-鼠嵌合单克隆抗体，目前正在与德瓦鲁单抗结合进行II期临床试验，用于晚期NSCLC患者。MEK塞鲁米替尼在KRAS突变的晚期NSCLC患者的II期研究中，正在研究与德瓦鲁单抗连续或间歇给药的抑制剂。最后，I/II期研究联合评估了多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂DNA修复酶olaparib和VEGFR酪氨酸激酶的有效抑制剂西地尼布。在晚期肺癌，实体瘤，晚期或复发性卵巢癌，三阴性乳腺癌，前列腺癌和结直肠癌中使用德瓦鲁单抗。
　　 在过去的几年中，ICI和放疗的结合已成为人们越来越感兴趣的话题，基于抽象效应，其前景令人鼓舞。但是到目前为止，尚无确切证据。专家的小型回顾性研究，据报道，从上述I/II期单药德瓦鲁单抗试验的扩展研究队列中，十名患者对德瓦鲁单抗的同时姑息放疗耐受良好。这项回顾性研究的目的是评估先前治疗的NSCLC患者以10mg/kgq2w联合德瓦鲁单抗的初步安全性和疗效结果。十名患者接受了15个孤立病灶的姑息局部照射。放射治疗以28Gy的中位生物学有效剂量进行。6名患者报告了AE，其中3名患者为2级粘膜炎。没有报道与放疗有关的SAE。在放射治疗的15个病变中，有十个的放射治疗领域的ORR为60％。没有明显的影响，也没有观察到场外ORR。
　　 在从局部晚期到晚期NSCLC患者的几种情况下，都研究了德瓦鲁单抗联合放疗的情况。一项II期临床试验正在评估在接受或未接受立体定向放射治疗的德瓦鲁单抗，作为术前和术后1年的IB和II期NSCLC的治疗方法。同样，在ISABR研究中，一项随机I/II期研究评估了在医学上无法手术的NSCLC早期患者接受或不接受德瓦鲁单抗的立体定向身体放疗。为了评估1期临床试验的安全性，正在对晚期肺癌以及黑色素瘤，乳腺癌和胰腺癌患者进行联合放疗联合德瓦鲁单抗加tremelimumab的评估。
　　 化学放疗和德瓦鲁单抗的最有前景的序列来自PACIFIC试验，这是一项III期研究，评估了德瓦鲁单抗在同时放化疗后对III期不可切除NSCLC患者的影响。阿斯利康和MedImmune在2017年5月宣布了该试验的阳性结果，杜鲁麦单抗大大降低了III期不可切除肺癌的疾病恶化或死亡的风险。这些结果最近在欧洲医学肿瘤学会2017年会议上发表，并由美国FDA领导突破性治疗指定，作为在标准铂类化学疗法加放疗后未进展的患者的序贯治疗。713名患者被随机分配，接受德瓦鲁单抗或安慰剂q2w，最多12个月。共同主要终点是OS和PFS，由盲目的独立中心评估评估。次要终点是12个月和18个月的PFS率，ORR，DOR，死亡时间或远处转移和安全性。德瓦鲁单抗的PFS显着更长，为16.8个月，而安慰剂为5.6个月。德瓦鲁单抗的缓解率为28.4％，而安慰剂为16％。德瓦鲁单抗和安慰剂组的中位死亡或远处转移时间分别为23.2和14.6个月；p＜0.001。两组治疗的安全性相似。
　　 尽管其他ICI处于发展的更高级阶段，但德瓦鲁单抗的临床开发在包括早期，局部晚期和晚期疾病在内的所有NSCLC设置中正在进行的临床试验中令人印象深刻。德瓦鲁单抗目前正在单一疗法中进行评估，并与其他ICI，靶向疗法，化学疗法和放射疗法相结合。
　　 在经过大量预处理的晚期NSCLC患者中，与其他ICI相似，德瓦鲁单抗在未选择的患者中，尤其是在≥25％的PD-L1中，表现出持久的反应并改善了生存率。早期数据显示与tremelimumab联合使用，以及与其他药物联合使用，均有望获得有希望的活性。与早期试验的证据形成对比，最近宣布的一线试验未能在MYSTIC试验的SoC上显示出PFS的显着改善。但是，需要足够的数据来充分评估前线疗效和安全性，并且大多数德瓦鲁单抗研究仍在进行中。
　　 在局部晚期疾病中，初步数据表明，对于不可切除的局部晚期NSCLC患者，放化疗后德瓦鲁单抗的巩固作用。与其他ICI相似，正在对新辅助和辅助治疗的早期NSCLC患者进行德瓦鲁单抗的研究。但是，尚无可用数据。IONESCOII期试验将前瞻性评估在IB期和II期NSCLC早期使用德瓦鲁单抗的免疫新辅助疗法。主要结果是在最长三个周期的德瓦鲁单抗治疗后完成了手术切除。
　　 瑞士临床癌症研究小组的单臂II期研究将德瓦鲁单抗用于IIIA期NSCLC患者的术前治疗。主要终点是无事件生存。在另一项II期试验中，正在研究将德瓦鲁单抗联合tremelimumab作为已切除的NSCLC患者的辅助治疗。主要结果是在切除的NSCLC患者中诱导的T细胞应答率，定义为针对在从德瓦鲁单抗-tremelimumab启动后任何时间收集的外周血单核细胞分离的T细胞中检测到的针对肿瘤新抗原的T细胞活性。最后是随机的III期双盲
　　 在单纯治疗和先前治疗的晚期NSCLC中，特别是在高PD-L1人群中，杜鲁伐单抗已证明具有临床疗效，并且具有单一治疗可控的安全性。III期临床试验的结果对于确定德瓦鲁单抗作为一线治疗的位置将具有重要意义，并将与pembrolizumab进行间接比较，迄今为止，仍是参考的一线治疗PD-L1高阳性≥50％的患者。PACIFIC试验在局部晚期NSCLC中取得的令人印象深刻的近期结果证实，对于标准铂类化学疗法加放疗后仍未进展的患者，德瓦鲁单抗作为序贯治疗的关键作用。早期数据显示与tremelimumab结合使用，以及与其他药物联合使用时，其活性很有希望，但将密切注意可能增加的累积毒性，整体利益风险评估要考虑的重要方面。需要成熟的数据和更大的患者队列来评估德瓦鲁单抗在NSCLC患者中的有希望的益处和安全性。