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贝伐单抗治疗晚期肺癌的最新技术 |
肺癌,包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌,仍然是全世界最致命的癌症,估计每年导致160万人死亡。肺癌通常被诊断为晚期,无法切除或转移,因此不适合治疗,从预防到治疗策略,这对肿瘤学的各个领域都是一个重大挑战。然而,在过去的十年中,随着针对基因组成瘾异常或ALK重排的分子疗法的出现,令人鼓舞的进展已经出现。和第二免疫检查点抑制剂,如nivolumab和pembrolizumab,已经显着地改善患者的。但是,只有10–15%的肺癌患者受益于这些基于“致癌成瘾”的新治疗策略,并且只有20–30%的患者对免疫疗法有反应。大多数接受EGFR或ALK治疗的患者抑制剂最终会形成次级抗药性,目前正在评估下一代抗药性,但是这种次级抗药性表明我们目前无法根除某些癌细胞克隆。此外,对于大部分晚期肺癌患者,没有成瘾性突变或对免疫疗法无反应,预后仍然很差,全球5年生存率低于5-10%。
在Folkman首次定义肿瘤新血管生成的概念之后,血管生成抑制剂在肿瘤学领域兴起了二十年,现在被认为是癌症的标志之一。贝伐单抗是2006年美国FDA批准的第一个抗血管生成分子,与用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的一线铂类化学疗法有关。在过去的十年中,已经评估了几种抗血管生成药物,但没有一个显示生存结果有明显改善,NSCLC二线治疗中的nintedanib和ramucirumab除外,仅显示了轻微的改善,这不能说服某些欧洲国家为其提供资金偿还尽管EMA批准。
结果,尽管免疫疗法和分子靶向疗法可能对35%的肺癌患者显示出显着的疗效,但贝伐单抗应与这些新近药物联用,以增加应答患者的数量,因为贝伐单抗可增强化疗的疗效20年前。该综述将总结贝伐单抗在晚期肺癌患者中的药代动力学参数,疗效,安全性和前景,而专家则进行了综述。在同一期中,将重点关注贝伐单抗在恶性胸膜间皮瘤中的作用。
贝伐单抗或rhuMAbVEGF是一种重组人源化IgG1抗体,源自鼠VEGF单克隆抗体A4.6.1。它包含人IgG1构架和鼠VEGF结合互补决定区,分子量为149kD,导致结合VEGF的试剂具有与原始抗体A4相似的特异性和亲和力。6.1,但具有降低的免疫原性和延长的生物半衰期。贝伐单抗以1.1nmol/l的解离常数中和人VEGF的所有同工型,从而妨碍VEGF结合VEGF受体Flt-1和KDR的能力,在内皮细胞表面。VEGFR-2的激活通过不同的途径导致自身磷酸化和下游信号传导。因此,VEGF是内皮细胞的有效促分裂原和存活因子。
研究表明,贝伐单抗在体外可抑制VEGF诱导的内皮细胞增殖,ED50为50±5ng/ml。体内的临床前研究表明,用鼠源抗体A4.6.1抑制VEGF信号传导还降低了植入小鼠的人胶质母细胞瘤,结肠腺癌和黑色素瘤异种移植物中的肿瘤血管通透性。这些与血管网络正常化有关的血管变化被认为可以解释VEGF抑制剂的抗肿瘤作用,能够导致25-95%的肿瘤生长抑制,并能控制植入小鼠的各种肿瘤异种移植物中的微转移性疾病。
贝伐单抗和细胞毒性化学疗法在肺癌中具有协同抗肿瘤活性的第一个证明是,人类肺癌细胞系可在具有顺铂的动物宿主中发挥作用。这种抗肿瘤协同作用的一种可能机制取决于贝伐单抗诱导的肿瘤血管正常化的理论,该理论被认为可以降低肿瘤间质性高血压,从而使治疗药物更有效地递送至肿瘤中。
最近的一项研究收集了八项临床试验的药代动力学数据,其中包括491例接受贝伐单抗剂量为1至20mg/kg的实体瘤患者,频率为每周一次至每3周一次。最佳的结构模型是带有一阶消除的线性两室模型。在该模型中,根据性别的不同,中央隔间的估计净空和分布体积分别为0.207至0.262l/天和2.39至3.29l/天。男女预计达到稳定状态的时间为100天,中位终末半衰期为19.9天。体重和性别是解释个体间药代动力学变异性的最重要协变量。而且,低血清白蛋白和高血清碱性磷酸酶的患者比典型患者的贝伐单抗清除率分别快19%和23%。贝伐单抗的代谢似乎与内源性IgG相似,主要是通过蛋白水解分解代谢,而不依赖于肾脏和胆汁的消除。
在一项针对人类的第一阶段研究中,贝伐珠单抗与化学疗法联合治疗12例实体瘤患者的安全性,同时给予细胞毒性分子不会影响贝伐单抗的药代动力学特性。
AVAPERL试验是一项国际性的III期研究,该研究随机分配253名晚期NSCLC患者,在接受顺铂,培美曲塞和贝伐单抗诱导化疗后,接受贝伐单抗联合培美曲塞或不联合培美曲塞的维持治疗。这项研究的随机性PFS的主要终点为阳性,无论年龄,工作状态,吸烟史和诱导反应。贝伐单抗联合培美曲塞组患者的总生存率有改善的趋势,但统计学上无统计学意义,研究后治疗无明显影响。从诱导治疗的第一天开始分析OS,一年生存率为67.7%,中位生存期为19.8个月。联合治疗的毒性反应是可以接受和可控的。这些结果导致在晚期非鳞状非小细胞肺癌的一线药物铂,培美曲塞和贝伐单抗一线诱导后,选择贝伐单抗和培美曲塞作为连续维持治疗的护理标准。
在ATLAS试验中评估了贝伐单抗联合厄洛替尼维持治疗比单独使用贝伐单抗在铂类药物基础上更有效。在该III期研究中,在根据研究者选择的铂类化学疗法完成后,与贝伐单抗相关的743名患者被随机分配到两组中。贝伐单抗联合厄洛替尼组随机分组的中位PFS显着延长。厄洛替尼的添加不能显着改善OS的次要疗效终点。鉴于厄洛替尼组缺乏OS益处并增加毒性,因此不采用联合治疗方案作为维持治疗方案。
最近在日本进行的一项II期II期临床试验在110位患者中进行,阐明了在晚期非鳞状非小细胞肺癌中进行卡铂,培美曲塞和贝伐单抗诱导化疗后,培美曲塞联合贝伐单抗与单独培美曲塞联合作为维持治疗的额外益处。该研究未达到其1年PFS的主要终点。
因此,仍然不知道在继续用卡铂,紫杉醇和贝伐单抗诱导后继续贝伐单抗比用培美曲塞单药或转用贝伐单抗和培美曲塞联合治疗更有效。正在进行的ECOG5508试验解决了这个问题,该试验为III期研究,在这三种维持策略之间将晚期非鳞状非小细胞肺癌的患者随机分组。
最后,在ERACLEIII期多中心平行平行试验中比较了维持贝伐单抗的影响,该试验比较了顺铂-培美曲塞继之以培美曲塞持续维持直至进展或毒性,与卡铂-培美曲塞-贝伐单抗继之以贝伐珠单抗持续维持直至进展或毒性。,对118例晚期非鳞状非小细胞肺癌的晚期癌症患者进行了评估,并根据EuroQol5Dimensions对生活质量进行了评估。使用EQ5D指数和EQ5D视觉模拟量表测得的QoL随治疗组的不同而不同,表明贝伐单抗在与培美曲塞相比用作维持治疗时对QoL无不利影响。
在几项II期研究提供了令人信服的证据表明该协会具有显着的抗肿瘤活性后,EMA在2016年6月批准了厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗未经治疗的晚期非鳞状EGFR突变NSCLC的患者。
在一项多中心的日本研究中,随机分配152名患者接受厄洛替尼联合贝伐单抗治疗或不联合贝伐单抗治疗。排除携带EGFRT790M突变的患者和出现脑转移的患者。该研究达到了PFS的主要终点,任何分层之间均无显着差异亚组突变。此时OS数据仍不成熟。两组之间严重AE的发生率相似。与对照组相比,贝伐单抗组中最常见的3-4级AE是高血压,皮疹和蛋白尿。
BELIEF试验是一项多中心,单组研究,进一步评估了欧洲109名未经治疗的EGFR突变NSCLC患者的厄洛替尼和贝伐单抗的相关性。与JO25567试验不同,具有T790MEGFR突变的患者和患有脑转移的患者是合格的。其次,对激活EGFR的集中评估并且进行了T790M突变。根据治疗前T790M突变状态对患者进行分层。结果表明,与无T790M突变的患者和有脑的患者相比,具有T790M突变的患者和无脑转移的患者从厄洛替尼和贝伐单抗联合治疗的PFS方面获益更大。转移。中位OS为28.2个月,其中1年OS为84%。
这些结果强调了抗血管生成剂,特别是贝伐单抗和EGFR酪氨酸激酶抑制剂之间的潜在协同作用,特别是在存在EGFRT790M突变而没有明显重叠毒性的情况下。在EGFR介导的信号上调VEGFR和VEGF表达的范围内,这可以用EGFR和VEGFR途径之间的协同作用来解释。另外,通过贝伐单抗的肿瘤血管的部分正常化可以提高两者的瘤内递送和吸收药物,从而导致电阻出现。相反,减少肿瘤内缺氧并抑制新血管生成可以使癌细胞增殖,从而使它们对EGFRTKI更敏感。最后,与T790M阴性患者相比,该组合在T790M阳性患者中具有更高的抗肿瘤功效可能是由于T790M突变肿瘤中EGFR活性的显着增强。
一项补充性随机II期试验和三项III期研究的结果评估厄洛替尼联合或不联合贝伐单抗作为晚期EGFR突变患者的一线治疗NSCLC仍在等待。此外,正在进行的BOOSTERII期研究正在评估具有或不具有贝伐单抗的第三代EGFRTKIosimertinib的联合治疗,作为晚期NSCLC患者的确诊EGFR和T790M活化突变的二线治疗。
SALUTE试验是第一个随机,安慰剂对照,多中心研究,评估未经治疗的广泛期SCLC中的贝伐单抗。在这项研究中,有102例患者接受了含铂与依托泊苷联合或不联合贝伐单抗联合化疗。与对照组相比,贝伐单抗联合化疗显着改善了PFS的主要终点和ORR。有趣的是,PFS的这种益处仅在3个月后才出现,换句话说,在患者完成化疗后,与已知的SCLC的化学敏感性一致。但是,这些益处并没有转化为贝伐单抗组的OS改善,但是队列研究中的样本量较小且第二线疗法可能与这种负面结果有关。
为了首先选择对化疗有反应的患者,从而从血管生成抑制剂中获益更多,其次,降低由贝伐单抗引起的肿瘤出血的风险,来自法国合作性胸腔间小组的法国IFCT-0802随机试验设计为一项II-III期研究评估了未经治疗的广泛期SCLC患者化疗诱导后贝伐单抗联合化疗的相关性。在这项分为两步的多中心研究中,147例患者首先接受了两个化疗周期,分别为顺铂加依托泊苷或顺铂–环磷酰胺–环氧阿霉素–依托泊苷。然后随机分配对化疗的反应者,以单独或与贝伐单抗一起接受另外四个化疗周期。这项研究计划在II期和III期进行,其主要终点分别是第四个化疗周期结束时的ORR和OS。两组之间的缓解率没有显着差异,这可能是因为单纯化疗的疾病控制率很高。因此,研究的第三阶段部分被取消。两组之间的PFS和OS均无显着差异。
在意大利GOIRC-AIFAFARM6PMF试验中,有244名患者被随机分配,这是第一项评估贝伐单抗联合顺铂-依托泊苷与单独使用顺铂-依托泊苷的未经治疗的大规模SCLC的III期研究。该研究未达到其OS的主要终点,但接受贝伐单抗维持治疗的亚组患者除外。对照组和贝伐单抗组的中位PFS时间分别为5.7个月和6.7个月。在安全性方面,除高血压外,两组之间均无显着差异。这些发现值得补充数据待确定。
总结所有这些数据,只有很少的证据支持贝伐单抗在小细胞肺癌中的主要作用,但是考虑到这两种药物的协同作用,免疫肿瘤药物在该疾病中的可能疗效可能有利于贝伐单抗的复活。
在第一线和维持环境中与化疗联用的血管生成抑制剂可显着改善不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的预后。刚刚回答了一个重要的问题,即贝伐单抗在后续治疗中在进展中继续获益的其他益处,AvaALL试验结果为阴性,或关于最佳含贝伐单抗的维持方案。另外,非常关注的是鉴定对贝伐单抗反应的预测性生物标志物,以帮助临床医生进行治疗决策。
在未来的几年中,评估贝伐单抗的临床试验将侧重于联合用药,以优化新型分子的抗肿瘤活性,特别是对于目前尚无法从免疫检查点抑制剂中获益的患者或那些不适合分子靶向治疗的患者,如EGFR或ALK抑制剂。 |
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