EGFR突变非小细胞肺癌的肿瘤免疫

　　肺癌是全世界癌症死亡的最常见原因。非小细胞肺癌是最常见的癌症，占所有肺癌诊断的85％。由于发现了驱动癌基因和分子靶向药物的发展，NSCLC的管理进入了精密医学的新纪元。在腺癌，最常检测到的突变在EGFR基因。其中，EGFR外显子19和21中的激活突变是EGFR-酪氨酸激酶抑制剂治疗带来的良好临床结果的主要预测因子。许多临床试验都取得了积极的结果，EGFR-TKI已成为具有EGFR激活突变的NSCLC患者的标准一线治疗药物。
　　 分子靶向治疗后，针对靶向细胞死亡1或其配体，编程死亡配体1的免疫检查点抑制剂与常规药物相比，已显示出对晚期NSCLC患者有希望的抗肿瘤功效化疗，导致了NSCLC治疗的第二个范式转变。在比较先前治疗的晚期NSCLC患者的ICI与多西紫杉醇的随机III期研究中，尼古鲁单抗，pembrolizumab和atezolizumab表现出延长的总生存期，从而使这些ICI批准用于治疗晚期NSCLC。
　　 在先前治疗的晚期NSCLC中，CheckMate057，KEYNOTE-010或POPLAR试验的亚组分析均未显示与PD-1/PD-L1抑制剂组相比，EGFR突变NSCLC患者的PD-1/PD-L1抑制剂组的结局有所改善多西他赛组的这些患者。在对58例用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的回顾性分析中，携带EGFR突变或间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶基因的患者对抑制剂的客观反应较低重排，与EGFR野生型和ALK阴性或未知肿瘤患者相比。的荟萃分析评估的ICI为作用二线治疗EGFR-mutant晚期NSCLC还证明的ICI不改善OS多西他赛。这些报告认为，ICI不变的患者效果较差与EGFR-mutantNSCLC比那些与EGFR-wild型非小细胞肺癌。
　　 在一线治疗环境中开发针对晚期NSCLC的免疫疗法的进展显示出发展的迹象。例如，PD-L1肿瘤比例得分≥50和≥1％的pembrolizumab单药治疗，以及与doublet和pembrolizumab或atezolizumab联合治疗的PD-L1肿瘤联合治疗，无论PD-L1表达如何，与常规的铂doublet疗法相比，均具有显着延长的生存期。结果，这些疗法已被批准为晚期NSCLC患者的标准一线治疗选择。但是，这些研究从KEYNOTE-024，KEYNOTE-042和KEYNOTE-189试验中排除了具有EGFR突变的患者-mutant患者从IMpower150试验中，这可能是由于上述背景。因此，对于具有EGFR激活突变的患者，作为一线治疗选择的免疫治疗的治疗效果仍然不清楚。
　　 PD-L1的表达与NSCLC中抗PD-1轴疗法的临床反应有关。特别是在KEYNOTE-024和KEYNOTE-042试验中，根据肿瘤细胞中PD-L1的表达选择了合格的患者。因此，PD-L1免疫组织化学22C3pharmDx测定法是唯一被批准用于使用派姆单抗治疗NSCLC的伴随诊断剂。
　　 现在需要考虑EGFR状态与PD-L1表达之间的关系。一项回顾性研究使用PD-L1免疫组织化学22C3pharmDx分析法研究了携带驱动癌基因的NSCLC患者中PD-L1表达水平的频率，该研究确定了高PD-L1表达的EGFR突变NSCLC患者的一部分。这表明EGFR突变和PD-L1表达在NSCLC中可能并不互斥。但是，汇总分析发现，EGFR突变型NSCLC肿瘤比EGFR突变型肿瘤更可能是PD-L1阳性。此外，分析了PD-L1mRNA和在癌症基因组图谱和内部数据库的蛋白质水平的降低表明PD-L1的mRNA和蛋白质表达EGFR-mutant相比NSCLC样品EGFR-wild型肿瘤样品。因此，在患者下PD-1/PD-L1抑制剂功效之间潜在关系EGFR-mutantNSCLC，抗EGFR-wild型NSCLC和高PD-L1表达的较低比例在发现EGFR-mutant与EGFR-wild-类型的肿瘤需要检查。
　　 基于这一点，一些人进行了一项II期试验，以评估派姆单抗在TKI初治的EGFR突变晚期NSCLC和PD-L1阳性肿瘤患者中的疗效。由于徒劳无功，该试验被提前终止，十名EGFR突变患者中均未观察到反应。然而，最惊人的是，八名患者表现出高PD-L1表达，肿瘤比例评分至少为50％。尽管有时在EGFR野生型肿瘤中观察到类似现象，但该结果表明高PD-L1表达及其后继抑制作用并不总是转化为对EGFR抗PD-1轴疗法的临床反应-突变型NSCLC。因此，应该讨论有关肿瘤突变负担和肿瘤微环境的这些发现。
　　 非同义突变导致蛋白质序列中的氨基酸变化。因此，它们被认为具有导致新抗原出现的潜力。因此，已经假设由肿瘤基因组每个编码区域的NSM总数决定的TMB可能是反映ICI响应的另一种预测性生物标志物。使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的NSCLC患者，较高的TMB与较高的缓解率和较好的生存结果相关。有趣的是，TMB和PD-L1表达之间没有相关性，即使它们都是ICI疗效的预测性生物标志物。讨论了这些人描述的一项试验的结果。TMB与PD-L1表达之间没有相关性。
　　 另外的专家报道称，在7925名腺癌患者中，EGFR阳性亚组的TMB显着低于整个腺癌组。其他专家报道了153名EGFR突变型肺癌患者的TMB低于EGFR野生型肺癌。同样，一些研究表明，与EGFR野生型患者相比，EGFR突变患者的TMB显着降低。因此，较低的TMBEGFR-mutant与EGFR-wild型肿瘤可以与患者低PD-1/PD-L1抑制剂功效与相关联EGFR-mutantNSCLC比那些与EGFR-wild型NSCLC。
　　 几项有趣的研究已经检查了EGFR突变型NSCLC中的TMB和ICI的疗效。专家研究表明，与低/中级TMB患者相比，具有高TMB肿瘤的EGFR突变肺癌患者中止EGFR-TKI治疗的治疗时间显着缩短，OS降低。他们还报告说，与外显子19缺失队列相比，L858R队列中的TMB显着更高。其他报道了ICIs治疗的EGFR突变型肺肿瘤患者与EGFR野生型肿瘤患者的临床和分子数据。他们还发现与EGFRdel19肿瘤相比，EGFRL858R肿瘤中的TMB明显更高，这与这些人的研究一致。另一方面，专家证明EGFRdel19患者的ICIsRR显着低于EGFR野生型患者，而EGFR野生型或EGFRL858R肿瘤患者的RR或OS没有差异。此外，专家在使用nivolumab治疗的患者中，T790M阳性的患者与T790M阴性的患者的无进展生存期较差；此外，患者和nivolumab应答者的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞密度和NSM负担明显更高。专家还显示出最终发展为T790M介导的耐药性的患者与没有T790M介导的耐药性的患者相比，其TMB较低。综上所述，该数据似乎表明，预期将从免疫疗法中受益的患者子集与EGFR-TKI治疗受益呈负相关。因此，即使对于EGFR突变型NSCLC患者，TMB在某些亚人群中也可能是ICI功效的生物标志物。
　　 在肿瘤生长和进展过程中，TME似乎是在免疫系统的控制下发展的，这一过程称为癌症免疫编辑。EGFR突变的NSCLC以及其他肿瘤的TME涉及多种类型的免疫系统细胞，例如肿瘤相关的巨噬细胞，CD4+T细胞，CD8+T细胞，调节性T细胞和肥大细胞。在这里，为了清楚起见，我们将CD8+T细胞作为PD-1/PD-L1轴疗法的效应子。
　　 为了预测哪些患者会对抗PD-1/PD-L1疗法产生反应，建议根据TIL和PD-L1表达的存在与否将TME分为四种不同类型。这些被称为I型），II型），III型）和IV型）。在这些中，I型肿瘤被认为表现出由预先存在的肿瘤内T细胞诱导的适应性PD-L1表达。因此，这些肿瘤最有可能受益于PD-1/PD-L1阻断。尽管先前的基础实验表明EGFR突变诱导PD-L1表达，这可以通过的TKI，PD-L1表达通过该机构对应于III型诱导的;因此，尽管PD-L1阳性与I型肿瘤相似，但III型肿瘤预计不会从免疫治疗中受益。
　　 专家在上述回顾性研究中，发现只有2.1％的EGFR-TKI原始EGFR突变患者同时出现高PD-L1表达和高CD8+TIL。因此，他们得出结论，TME内同时高PD-L1表达和CD8+TIL的低发生率可能导致EGFR突变NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的不良临床反应。据报道，NSCLC中每种TME亚型的比例分别为I型为12.9–23.9％，II型为41.3–47.4％，III型为11.9–12.3％，IV型为22.6–27.8％。然而，在EGFR突变或ALK队列中其他专家重新安排的NSCLC患者。报告的TMEI，II，III和IV型分别占5.0、63.5、11.1和20.5％的比例。因此，在一般情况下，NSCLC肿瘤中，II型似乎是存在于大多数，而I型似乎是存在于少数，虽然这种趋势在一个变得更强的电位EGFR-mutant人口。
　　 几项有趣的研究检查了EGFR突变型NSCLC中TME与EGFR-TKIs疗效之间的关系。确定PD-L1的肿瘤表达是否可以预测晚期EGFR突变NSCLC对一线EGFR-TKI治疗的反应。他们报告说，与弱或阴性的PD-L1表达相比，PD-L1的强表达与RR显着降低和PFS缩短有关，并且从头对新耐药的患者中PD-L1和CD8双重阳性的病例比例特别高观察到EGFR-TKIs。在我们的研究中，我们回顾性研究了TME亚型以及肿瘤PD-L2表达对EGFR-TKIs作为晚期EGFR突变型NSCLC患者一线治疗的疗效。我们发现PD-L2表达在I型肿瘤中最高。此外，我们还证明了I型肿瘤的RR最低和最短PFS。我们得出结论，根据TME亚型，EGFR-TKI功效不同。TME表型发炎的一部分患者将无法从EGFR-TKIs治疗中受益。I型肿瘤患者最有可能受益于PD-1/PD-L1阻断，因此免疫治疗可以作为此类所选亚型的治疗选择。该假设值得进一步研究。临床研究，包括回顾性研究，EGFR-mutantNSCLC，虽然有几个病例报告已经报道了先进EGFR-mutantNSCLC同时具有高PD-L1表达和CD8+的TIL响应于抗PD-1抑制剂。但是，一项旨在确定影响EGFR突变患者中的nivolumab疗效的患者特征的小样本回顾性研究表明，对既往EGFR-TKI治疗的响应时间较短是独立的预测因素。对先前的EGFR-TKI治疗反应时间较短的患者实现了尼古鲁单抗持续超过1年的PFS。这些数据似乎支持我们的研究结论。
　　 已经进行了几项评估PD-1/PD-L1抑制剂和EGFR-TKI联合疗法的临床试验。一项评估nivolumab联合厄洛替尼的I期试验表明，这种治疗是可以耐受的，但没有希望，RR为15％，PFS中位数为5.1个月，OS中位数为18.7个月以前曾接受过EGFR-TKIs治疗的患者。Ib期试验评估了atezolizumab联合厄洛替尼联合治疗的EGFR-TKI初治患者，其RR为75％，中位反应时间为16.7个月。据报道43％的患者发生3级治疗相关不良事件。在另一项评估德瓦鲁单抗联合吉非替尼治疗EGFR-TKI的患者中的第一阶段试验中，≥3级TRAE和导致停药的TRAE发生率分别为55％和40％。升高的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平是导致停药的最常见的TRAE。TATTON试验是一项评估德瓦鲁单抗与osimertinib联合使用的第一阶段研究，报告说38％的患者患有间质性肺疾病，其中15％的患者为3/4级。因此，由于间质性肺病的高发率，该试验被中止。根据这些数据，将PD-1/PD-L1抑制剂与EGFR-TKI结合使用的治疗策略似乎很困难。
　　 与上述相反，涉及ICI和化学疗法的联合疗法可能是一种有前途的策略。在IMpower150试验中，如果EGFR阳性患者在EGFR-TKI治疗后表现出进展，则有机会参与。EGFR突变或ALK患者的PFS与贝伐单抗，卡铂和紫杉醇组相比，atezolizumab加贝伐单抗和卡铂加紫杉醇组更易发生移位，与野生型相似人口。KEYNOTE-789试验是一项随机性的III期试验，比较了在TKI耐药，EGFR患者中使用培美曲塞联合铂类化疗联合或不联合派姆单抗-突变高级非鳞状NSCLC，正在进行中。此外，在日本，正在进行一项WJOG11218L研究，该研究比较了晚期非鳞状NSCLC患者中atezolizumab与培美曲塞加卡铂联合或不联合贝伐单抗的联合治疗。在该试验中，如果患者在TKI治疗后表现出进展，则包括驾驶员癌基因阳性病例。这些临床试验的结果令人期待。
　　 在ESMO2019上发表了FLAURA试验中的最终OS分析，该试验将奥西替尼与第一代EGFR-TKIs作为一线治疗进行了比较，并且据报道，一线奥西替尼在统计学上改善了OS的统计学意义和临床意义EGFR突变晚期NSCLC。根据有力的证据，EGFR-TKIs在治疗NSCLC方面已处于范式转变的最前沿，并已确立其作为治疗EGFR突变型NSCLC的关键药物的地位。另一方面，ICI在EGFR突变型NSCLC患者中一般无效。因此，在先前提到的荟萃分析中得出结论，对于EGFR患者应考虑ICI仅在用尽其他有效疗法后才出现突变的肿瘤。但是，这个结论有效吗？我们应该注意，即使使用TKI，也很难实现EGFR突变型NSCLC的彻底治愈。此外，大多数临床医生可能知道至少有一名携带驾驶员突变的患者，他们对免疫疗法表现出出色的持久性反应。鉴定希望从免疫治疗中受益的患者子集，例如TMB高或TME炎症的患者，将是很有趣的，因为这些患者可能从EGFR-TKI治疗中获益较弱。因此需要进一步的研究以鉴定EGFR患者的特征突变可能受益于PD-1/PD-L1抑制剂的治疗，并验证了针对此类人群的治疗方法的有效性。
　　 众所周知，一小部分的EGFR突变的NSCLC不能从EGFR-TKIs治疗中获益，而大多数的EGFR突变的NSCLC也不能从ICIs治疗中受益。这些是要解决的主要临床挑战，EGFR突变的NSCLC中TME的状态可能是关键。在这一点上，就有效性或安全性而言，尚无确凿的证据推荐将ICI优先用于EGFR突变NSCLC。因此，TKI治疗失败后，最初应考虑将ICI用于EGFR突变NSCLC。是否应将ICI作为单一疗法或联合疗法进行治疗尚不清楚。评估ICI的临床试验，包括针对TKI耐药的联合疗法EGFR突变晚期非小细胞肺癌目前正在研究中，有望获得这些试验的结果。还应阐明是否应在所有TKI耐药患者中或在预期疗效的亚类中测试这种免疫治疗策略。为了确定受益于免疫治疗的人群，需要深入研究潜在的预测性生物标志物，例如特定的EGFR突变亚型，获得性TKI耐药后的TMB和TME状态以及对先前EGFR-TKI治疗的反应的详细特征。