|
循环肿瘤DNA和EGFR突变肺癌治疗的未来 |
近年来,非小细胞肺癌从以简单的组织学为特征转变为被认为是具有特定分子模式的一组更复杂的恶性肿瘤。对活检样本中的几种不同致癌基因驱动基因突变进行常规检测现已被全世界接受为护理标准,并受到一些国际准则的强烈推荐。此外,在肿瘤异质性驱动肿瘤动力学的时代,必须对肿瘤进行分子分类以治疗受EGFR阳性NSCLC影响的患者。
尽管在全球范围内考虑使用靶向药物进行治疗,但是在获得的组织活检,其质量和有限的样本量,采集困难,样本处理和保存问题方面仍然存在一些挑战。值得注意的是,组织分析无法确定遗传肿瘤的异质性,因为单次活检不能覆盖整个肿瘤。此外,测试多种生物标志物需要更多的组织,从而延长了获取结果的周转时间。
考虑到使用组织作为来源的这些局限性,对血液中循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA的分析兴趣很高,并且该领域已经取得了重大进展。叶绿体DNA可以为公知的预测变化和那些仍在研究和评估。
ctDNA的分析已改善了诊断时可药物突变的鉴定,并可以实时监测对靶向治疗的反应。在基因测试中,建议在转移性腺癌诊断时对肿瘤组织进行EGFR突变分析。但是,在组织受限或不足以进行分子检测的情况下,现在允许ctDNA分析。液体活检最初是在临床实践中引入的,用于评估第一代/第二代酪氨酸激酶抑制剂进展的转移性腺癌患者中EGFRT790M突变,但其微创的性质和可靠性已使其成为研究新的耐药机制并监测治疗过程中肿瘤动态的标准化实践。
TKI是具有EGFR致敏突变的晚期肺腺癌患者的治疗标准。在这种情况下,已批准了五种不同的EGFR-TKI作为一线治疗药物,包括第一代药物吉非替尼和厄洛替尼,第二代药物afatinib和dacomitinib以及第三代药物osimertinib。由于获得了EGFR依赖性或独立的耐药机制,例如向小细胞肺癌的转移或其他途径的激活,大多数接受EGFR-TKIs治疗的患者最终都会进展。此外,通过获得T790M耐药性突变,奥西替尼也已被批准用于治疗EGFR-TKI进展中的患者。抵抗力传递机制的差异在于,肿瘤细胞的特征是在肿瘤进化过程中获得了一些体细胞突变,导致异种癌克隆群体不断发展,在肿瘤进展中发挥了作用。因此,应将癌症定义为动态实体,并根据治疗的选择压力而变化。由于EGFR-TKIs具有不同的药理特性,因此耐药机制的发展可能受到所治疗的影响。详细地,TKI的选择性,效力和结合亲和力可以选择那些能够逃脱到药物选择压力的细胞克隆,由于特定的途径导致获得对治疗的抗性。例如,已发表的研究表明,T790M发生率以下的第一/第二/第三代的TKI以成比例的方式电阻。该现象与药物的药理作用严格相关。
药物能够抑制其靶标的能力越强,通过不同途径激活产生耐药性的可能性就越高。随着不同TKI的选择性压力,对第一代TKI的抵抗力约有65%与T790M的获得有关,第二代TKI的百分比为45%,而第三代TKI的T790M突变没有出现。只有7%的获得性抗性的是EGFR联的,而34%是脱靶和59%仍然是未知的。因此,要为患者选择最佳治疗策略,了解不同细胞克隆的组成对于理解癌症进展和耐药机制至关重要。
因此,在临床实践中使用ctDNA/液体活检增加了对EGFR依赖性和独立于EGFR-TKI耐药机制的认识,从而可以更好地管理EGFR突变型NSCLC患者。与组织相比,使用ctDNA进行分析已显示出良好的敏感性和特异性,在检测突变事件方面表现出良好的性能。大量研究表明,ctDNA分析是鉴定药物变化和监测肿瘤动态直至疾病进展的有用工具。
此外,ctDNA分析也被认为是检测早期NSCLC早期患者中最小残留疾病的可能工具。与使用ctDNA检测作为对早期疾病的明确治疗后治疗成功或失败的预测生物标志物一样,使用血浆ctDNA进行MRD评估是一个有趣的研究领域。通常对血浆样品进行分析叶绿体DNA,然而,一些研究已评估叶绿体DNA在其他体液测试这种脑脊液和尿液。值得注意的是,所有研究都显示出对这些液体的极好的敏感性和特异性,突出了在尿液中使用ctDNA进行系列监测以评估患者对治疗反应的可能性。
尽管ctDNA分析具有许多优势,但仍然存在一些问题。ctDNA分析可能无法提供组织学信息。例如,小细胞肺癌转化可以通过组织活检来捕获。然而,最近的数据表明,ctDNA的全球拷贝数动态可能预示着向SCLC的组织学转化。
众所周知,胸腔内病变,中枢神经系统和骨转移产生的ctDNA量较少。由于血浆或血液以外的液体中ctDNA的数量可能非常少,因此需要高度灵敏的技术来检测频率低至0.1%的突变。此外,肿瘤中的比例似乎不脱落检测的叶绿体DNA到外周血和似乎比患者具有可检测的叶绿体DNA更好的预后,与肿瘤负荷。由于提高了敏感性,对ctDNA的测试可以鉴定出尚未评估的改变,例如克隆性造血。这是由于这样的事实,体细胞突变可能是由外周血中可检测到的细胞的克隆扩增引起的。从技术角度来看,仍然缺乏跨平台的标准化。一方面,下一代测序工作流程和数据分析的复杂性可能具有挑战性,另一方面,基于PCR的测试更易于访问,更便宜且周转时间更短。然而,在ctDNA中,NGS和数字PCR之间就特定突变的相互协议被高度评价,具有可比的比率结果。
包括血浆ctDNA分析在内的液体活检代表了一种非常有前途的工具,可用于诊断或监测早期或局部晚期NSCLC患者的反应。ctDNA可能是监测基因组图谱和评估MRD的有力工具。ctDNA分析不一定限于血浆,而应考虑几种液体。
总之,对血浆或其他体液的ctDNA/液体活检分析可以为我们有关NSCLC治疗的临床实践中的多个方面的众所周知的组织基因分型增加有价值的信息。 |
|
|
|
|
|
|
电话:13263277712 |
邮箱:81068003@qq.com |
地址:北京市.丰台区 |
|
|