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阿法替尼治疗进展的晚期非小细胞肺癌 |
阿法替尼是口服,不可逆的ErbB家族阻滞剂,已在欧盟,美国,加拿大,瑞士以及一些亚洲,拉丁美洲和中东国家批准用于非小剂量药物细胞肺癌患者的某些增EGFR突变。与可逆EGFR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼和吉非替尼相反,阿法替尼在体外与ErbB受体共价结合,不可逆转地阻断信号传导,持续抑制有丝分裂活性。较大的中位PFS差指出患者Del19和L858R的常见的突变。在LL3试验的最新分析中,与Del19突变阳性NSCLC患者的化疗相比,阿法替尼一线治疗显着延长了总生存期。这些结果在III期LUX-Lung6试验中得以重现,在该试验中,Afatinib的Del19阳性肿瘤患者的中位OS为31.4个月,吉西他滨/顺铂为18.4个月。除了仅招募亚洲患者外,LL6与LL3具有相同的随机试验设计,将阿法替尼40mg/天与培美曲塞/顺铂进行了比较,得出的结果与LL3类似。
LUX-Lung1试验是针对患有化疗和EGFRTKI进行性NSCLC的患者进行的IIb/III期研究,其中阿法替尼50mg/日的PFS较安慰剂延长,并提高了研究者评估的客观回应率。OS的主要终点没有相应的改善,尽管这可能与许多患者随后接受癌症治疗混淆。有证据表明,EGFRTKI中可以继续受益的患者的疾病进展,这很可能是这种混淆效果的关键原因后。阿法替尼的批准剂量为40毫克剂量水平,每天口服一次。
的阿法计划在德国和澳大利亚发起的2010年5月,当LL1III期临床试验的结果进行了报道。从那时起,这项富有同情心的使用计划就使来自六大洲49个国家的5622名患者受益。在这里,我们对全球命名患者使用程序进行了分析。此处显示的结果不包括来自多个扩展访问程序的数据,例如美国的数据。此外,对于某些NPU程序,本地限制排除了收集患者数据或使用收集到的数据进行发布的限制,或者仅限于发布患者的基本特征。这些限制是基于我们从相应国家和地区获得的最新知识,因此分析中包括了来自41个国家/地区的3966名患者。请务必注意,这是全球afatinibNPU数据的第一份完整报告。
如果患者患有晚期/转移性NSCLC,则符合纳入阿法替尼NPU计划的条件。依罗洛替尼或吉非替尼的临床获益后进展,部分缓解或稳定疾病或EGFR或HER2发生突变;用尽了所有其他治疗选择;并被认为不符合参加积极招募afatinib试验的资格。值得注意的是,如果未接受过化疗的患者被认为不适合进行化疗,则符合资格。
这项全球NPU计划包括来自六大洲41个国家的近4000名患者。因此,它提供了重要的观点,并代表了阿法替尼在全球临床实践中首次使用的真实证据。
正如体贴使用所预期的那样,患者已接受大量预处理并患有晚期疾病。在接受过先前治疗的患者中,几乎所有患者都曾接受厄洛替尼或吉非替尼治疗。在先化疗的中位数为一,在先系统化疗的中位数为两次。因此,所有患者中有48.6%接受了阿法替尼作为第四或更高治疗方案的药物。
总体患者群体高度代表了EGFR突变阳性的NSCLC患者群体。大多数患者被认为是EGFR突变阳性;其余患者进入NPU计划很大程度上取决于先前的厄洛替尼或吉非替尼的临床获益,厄洛替尼或吉非替尼是已知具有EGFR突变高度富集性的患者人群。一个关键的例外是少数患者的进入取决于HER2突变阳性。如预期的那样主要是EGFR突变阳性人群中,女性占多数。大多数患者来自欧洲或东亚。
最常报告的有效性参数是TTF或afatinib治疗的持续时间。TTF提供了对研究者认为患者可能仍然受益并且他们仍然能够耐受治疗的时间的估计。因此,TTF将风险和收益都纳入了一个实际参数。重要的是要注意,没有关于缺乏进展的独立,中央和盲的放射学证实。但是,这些数据可用于提供对afatinib益处的真实评估。以下患者组的TTF中位数约为4.4个月:所有患者,EGFR突变阳性患者和常见EGFR突变阳性患者,少数HER2突变阳性患者有TTF延长的趋势。在大多数三线至四线NSCLC治疗中,TTF的中位数超过4个月最为令人鼓舞。具有罕见突变的患者的结果特别值得注意,中位TTF为4.3个月,即使对于具有T790M突变和第20外显子插入的患者,结果也相似。众所周知,这两种类型的罕见突变会引起对可逆EGFRTKI的耐药性,厄洛替尼和吉非替尼。
尽管仅39.9%的患者接受了反应评估,并且没有独立的放射学验证,但庞大的1141位患者的反应评估数据库提供了有用的,现实世界的对反应的检查,如主治医生所认为的那样全球范围。在所有NSCLC患者,具有任何EGFR突变的患者和具有常见EGFR突变的患者中,ORR一致,范围为23%至25%。在最近的TAILOR和二线多西紫杉醇治疗野生型EGFR的NSCLC患者中,二线多西紫杉醇的缓解率在15%至18%之间,因此主要在三线至四线NSCLC治疗中的ORR为23–25%令人鼓舞。DELTA研究。
自这项研究启动以来,在获得EGFRTKIs耐药后,EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗取得了进展。第三代EGFRTKI,奥西替尼,最近被批准用于治疗患有EGFRT790M突变的患者,EGFRT790M突变是对厄洛替尼,吉非替尼和阿法替尼产生耐药性的主要机制。在该设置中,osimertinib赋予的约8-12个月。此外,最近的III期FLAURA研究将osimertinib作为EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗选择。在这项研究中,与厄洛替尼/吉非替尼相比,奥西替尼达到了PFS改善的主要终点并且耐受性良好。值得注意的是,阿法替尼未包括在比较器组中,失败后的治疗选择目前仍不确定。
在几项临床试验的事后分析中,阿法替尼对罕见EGFR突变患者具有显着活性;当前的TTF和ORR分析都支持这一点。尤其值得注意的是,100例罕见突变的应答数量,包括T790M突变患者为11应答,外显子20插入的患者为7应答,两种突变。已知对埃洛替尼和吉非替尼具有抗药性的类型。
由于只有6名HER2突变的患者报告了反应评估,因此无法准确确定该人群的ORR。应当指出的是,由于所涉及的患者人数较少,在罕见的EGFR突变亚组中观察到的ORR也存在更多不确定性。
除了丰富EGFR突变和厄洛替尼或吉非替尼的近乎普遍的先前治疗外,该NPU计划的患者人群与LL1和LUX-Lung4的患者人群还有另一个相似之处:化疗之前。在LL1中,阿法替尼的中位PFS为3.3个月,研究者反应率为11%。在LL4中,相应的值分别为4.4个月和8%。阿法替尼的活性在后面的文章中得到证实,证实了LL1和LL4的结果,证明了阿法替尼在这种难治性环境中的活性。在NPU计划中看到的活动可能与高血脂症患者的富集程度有关EGFR突变,已知群体是对阿法非常敏感,而对于其阿法是基于从LL3和LL6。
就安全性而言,在afatinibNPU程序中未观察到新的或意外的AE模式。考虑这个方案的限制,最常见的AE是与以前的报道一致为阿法和与肺癌的进展相关的事件。
这项NPU计划为那些不符合afatinib临床试验资格的绝症,重度治疗的晚期NSCLC患者在药物批准之前提供了简化且快速的同情使用afatinib的途径。数据是在无偿的情况下自愿从肿瘤科医生那里收集的,符合当地法规,并且信息有限但足够,足以证明afatinib可以同情地用于没有其他可行治疗方法的患者。因此,没有病例报告表,没有带有来源验证的现场监控,也没有审计。重要的是要注意这些局限性,以及缺乏针对EGFR突变的集中测试以及缺乏独立的放射学审查。但是,使用了标准的SAE表格和临床试验报告。
总之,这项庞大的全球NPU计划包括近4000名经过EGFR突变阳性NSCLC的大量预处理患者,为全球afatinib提供了最早的真实数据。尽管最近在治疗特定患者亚群的治疗方面取得了进展,但在该NPU计划中观察到的诸如TTF持续时间和反应率等功效观察结果令人鼓舞。这些数据表明,阿法替尼可以在经过大量预处理的NSCLC患者中提供临床益处。此外,阿法替尼的安全性在这一现实世界中是可以预期的。
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