尼珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌

　　肺癌是男女第二大最常见的恶性肿瘤，也是世界范围内肿瘤死亡的首要原因。大约85％的肺癌对应于非小细胞亚型，特别是鳞状细胞癌和腺癌，分别占所有肺癌的25–30％和40％。根据第8版TNM版IIIC，超过一半的患者在诊断时患有疾病，预后较差，中位总生存期为6-13个月，两年的OS率为10-24％/IV癌症。
　　 直到最近，基于双线铂的化疗仍是晚期NSCLC患者的经典一线治疗选择，与中等生存率和生活质量改善相关。近几十年来，在基因分型和非小细胞肺癌的基因组谱的多个进步已经允许更好地理解疾病的根本生物学和分子机制，证实NSCLC。这种知识导致了治疗策略的变化，从基于临床病理特征的治疗选择到基于分子谱的生物标志物驱动的治疗方法。个性化的患者精确药物已逐渐纳入临床实践，酪氨酸激酶抑制剂已成为晚期NSCLC的标准治疗方法，具有敏感的EGFR突变或ALK和ROS1重排。而且，几种靶向VEGF和EGFR的单克隆抗体也被掺入治疗性药库中以对抗NSCLC。最近，免疫疗法的批准部分解决了对能够改善非分子靶向NSCLC患者的反应并延长其生存期的治疗方法的重大需求。
　　 EGFR属于酪氨酸激酶受体的大家族，其在几种类型的人类恶性肿瘤中表达并与不良预后相关。在肺癌中，约40–80％的患者发生EGFR过表达或拷贝数增加。EGFR下游信号通过激活关键的致癌途径是恶性表型的主要贡献者。反过来，这可能会影响细胞增殖，存活，侵袭性，转移扩散和肿瘤血管生成。两种EGFR拮抗剂已在III期临床试验中成功进行了测试，现已在临床上用于治疗肺癌：小分子TKI和单克隆抗体。TKI通过阻断受体酪氨酸激酶胞内结构域的ATP结合位点来发挥其抑制作用，从而阻止触发下游信号通路的磷酸转移反应。单克隆抗体处于非活性构型时会与受体的细胞外区域结合，从而阻断配体结合区域，从而抑制配体诱导的EGFR酪氨酸激酶激活。而且，抗体受体复合物被内在化和降解，从而降低了肿瘤细胞表面的EGFR。单克隆抗体还可以通过免疫机制发挥作用，从而诱导抗体依赖性细胞毒性。
　　 编码受体酪氨酸激酶结构域的EGFR区域中的体细胞突变被确定为EGFRTKIs的预测性生物标志物。与铂类药物相比，吉非替尼，厄洛替尼，阿法替尼和奥西替尼等大多数EGFRTKI作为分子选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线和二线治疗已显示出显着的治疗活性，具有改善的结局，生活质量和更好的安全性化疗。此外，最近发表的LUX-Lung8试验的临时分析显示ERBB突变，特别是HER2的作用突变，作为阿法替尼治疗鳞状细胞癌患者的预测生物标志物。已在非分子选择的NSCLC中测试了几种EGFR定向单克隆抗体。其中，西妥昔单抗，马妥珠单抗，尼莫妥珠单抗，帕尼单抗和尼妥单抗是迄今为止研究最广泛的。
　　 西妥昔单抗是嵌合的人-鼠单克隆IgG1抗体结合在培养的细胞系和异种移植物模型。一项针对86例晚期EGFR表达NSCLC患者的随机II期临床试验的结果表明，与单独接受相同化疗的患者相比，顺铂和长春瑞滨加西妥昔单抗的患者有更高的应答率并改善了生存率。在包括1125名先前未接受治疗的患者的FLEXIII期临床随机试验中，西妥昔单抗的中位OS延长：0.87和客观缓解率是转移性NSCLC与铂类化疗联合西妥昔单抗维持治疗后的一线治疗。值得注意的是，该研究未显示无进展生存期的影响。通过免疫组织化学对肿瘤细胞EGFR的表达进行前瞻性评估，并用于为每个可评估的患者产生EGFRIHC评分，以调查肿瘤EGFR的表达水平是否与包括OS在内的临床结果指标相关。在31％的可评估患者中，EGFR表达高，而在可评估的患者中，EGFR表达低。对于EGFR高表达组的患者，化疗加西妥昔单抗组的OS较单纯化疗组更长。低EGFR表达组患者未观察到相应的生存获益。评估EGFR表达组之间OSHR差异的治疗相互作用测试表明，与EGFR表达相关的预测值。SWOGS0819III期临床试验将患者随机分配到实验组，除卡铂外，在实验组中使用西妥昔单抗治疗，在标准治疗组中不使用西妥昔单抗治疗。该研究的主要终点为阴性。在74％的研究患者中，通过荧光原位杂交分析了EGFR扩增，其中41％的患者为阳性。EGFR阳性的鳞状细胞癌患者OS的预先指定分析FISH分析显示，西妥昔单抗治疗的亚组患者的死亡风险降低了42％，PFS有改善的趋势。相反，在肿瘤为FISH阴性的鳞状细胞癌患者或非鳞状癌的患者中，加入西妥昔单抗的OS和PFS均无显着差异，而与EGFRFISH的状态无关。与EGFRTKI不同，指示抗EGFR单克隆抗体治疗受益的分子生物标志物尚未在临床实践中建立。一些研究表明EGFR扩增或过表达可能是选择NSCLC患者进行抗EGFR治疗的预测因素，尽管有力地证实了这些发现。
　　 Matuzumab是人源化IgG1抗体，具有延长的半衰期，已在一项随机II期临床试验中与培美曲塞联用作为二线治疗进行了测试，尽管未达到统计学显着性，但该结果显示ORR有改善的趋势。随后终止了其治疗肺癌的临床开发。
　　 Nimotuzumab是靶向EGFR的人源化IgG1mAb。已在头颈癌，鼻咽癌，食道癌和神经胶质瘤患者中证明了临床疗效。在NSCLC中，I和II期临床试验表明，在没有严重皮肤和胃肠道毒性的情况下，尼莫妥珠单抗联合放疗或化疗具有抗肿瘤作用。
　　 Panitumumab是一种完全人源化的抗IgG2单克隆抗体，与培美曲塞和顺铂化疗联合用于随机开放标签II期CHAMP研究时，未能证明其对晚期NSCLC患者具有增加的ORR，PFS或OS益处。一些研究表明，与IgG1抗体相比，IgG2抗体诱导ADCC抗肿瘤活性的能力降低，尽管这一发现并未转化为对肿瘤生长抑制的显着差异。
　　 奈昔是一种重组的完全人源化的IgG1单克隆抗体，其诱导由于缺少鼠结构的西妥昔单抗相比，超敏性反应更少。作为IgG1亚类抗体，它在表达EGFR的癌细胞中保持有效诱导ADCC的能力。本文的目的是回顾奈珠单抗的药理学，临床前数据，临床试验数据和未来发展。
　　 开发Necitumumab是为了产生抑制EGFR的完全人源化抗EGFR抗体。它是一种重组人源化IgG1抗体，与EGFR的胞外域III结合。Necitumumab的化学结构由两条451个氨基酸的重多肽链和两个214个氨基酸的轻链分子组成。对于任何抗体，其包含恒定结构域和可变区。尼妥单抗和西妥昔单抗作为抗癌药之间的关键区别在于，尼西妥单抗的Fab结构域是人源的，而西妥昔单抗的可变区则来自小鼠。最初使用通过体外定制的非免疫人Fab噬菌体片段文库分离抗体选择以高亲和力结合表达高水平EGFR的A431表皮样癌细胞。四个选定的Fab克隆之一显示出EGF对细胞系中EGFR激活作用的剂量依赖性抑制。此后，通过将11F8的可变域与Fc域结合，设计了重组的完全人源化抗体，该抗体在异种移植模型中显示出阻断肿瘤生长的作用。光谱研究表明，Fab11F8与EGFR结构域III之间的大多数特异性相互作用都涉及重链可变结构域，表示necitumumab与西妥昔单抗之间的最大差异。但是，与域III相互作用的necitumumab表位与西妥昔单抗识别的表位几乎完全重叠。因此，尼西单抗与EGF和西妥昔单抗竞争结合受体，并通过与西妥昔单抗相同的机制发挥EGFR抑制作用。
　　 临床前的体外数据显示，necitumumab与EGFR具有高亲和力结合，并能有效抑制EGF刺激的受体磷酸化和MAP激酶在过表达的肿瘤细胞系，A431和EGFR中的活化。BxPC3肿瘤细胞。在NSCLC细胞系中，几种抗EGFR抗体之间的比较显示，西妥昔单抗和尼妥珠单抗诱导更快的内在化，EGFR抗体转运至溶酶体以及与帕尼单抗相比降解。此外，尼妥珠单抗和西妥昔单抗以低至1.0nM的浓度诱导针对NSCLC肿瘤细胞的有效ADCC。这种活性的程度与细胞表面EGFR表达的水平有关。值得注意的是，与仅由IgG1抗体诱导的NK细胞介导的ADCC相比，帕尼单抗可有效地通过髓样效应细胞募集ADCC。
　　 专家在无胸腺小鼠研究几种人肿瘤异种移植物和证实奈昔作为单一疗法以及作为组合疗法的抗肿瘤活性，后者具有协同抗肿瘤效果。他们在两种非小细胞肺癌无胸腺小鼠模型中研究了顺铂和吉西他滨联合尼西单抗联合化疗。在两种NSCLC模型中，与单独使用任一疗法相比，尼西单抗和化学疗法联合治疗均能增加肿瘤生长抑制作用。部分肿瘤消退的频率从单药治疗小鼠的0–8％上升到接受尼西单抗加顺铂和吉西他滨治疗的小鼠的58％。
　　 尼妥单抗的药代动力学在小鼠中单次和多次给药后，在食蟹猴中单次给药后表征。尼妥单抗在单次静脉内给药后在小鼠中的半衰期约为4.8天，这支持了每周两次的给药策略，以评估尼妥单抗在异种移植模型中的活性。在猴子中，进行了5周和26周的重复剂量研究。在为期5周的研究中，奈西单抗每周以40mg/kg的剂量静脉内给药。在为期26周的研究中，奈妥单抗每周以6、19或60mg/kg的剂量通过静脉输注给药。尼珠单抗的半衰期随剂量从约3.5天增加到11天。尼妥单抗的全身暴露随小鼠和猴子的剂量增加而增加，但这种增加大于剂量比例。在猴子里这些清除率和半衰期的剂量依赖性变化导致静脉内给药后的暴露量大于剂量比例的增加。在每周一次的猴子给药中，在26周内观察到积累。毒理学研究表明，皮肤是主要的靶点，毒性与其他EGFR抑制剂相似，并且与组织学改变相关。在所有剂量水平上均观察到结果，剂量≥19mg/kg时发生率更高。
　　 尼妥珠单抗的第一个人为，剂量递增，多中心，开放标签的I期临床试验包括60例晚期难治性实体恶性肿瘤，包括肺癌。建立了两个静脉治疗方案和每组中六个剂量递增的患者队列。患者按照其指定的剂量水平接受了一次尼妥珠单抗输注，然后在两周的无治疗期间内收集药代动力学数据，然后继续进行以下药物给药。在所有接受600mg或更高剂量治疗的患者中，necitumumab血浆浓度≥40μg/ml，这是临床前异种移植模型中具有抗肿瘤活性的最低浓度。在全球范围内，necitumumab在每周和每两周的时间表中耐受性良好。最常见的不良事件是皮肤毒性，包括痤疮样皮疹，皮肤干燥和瘙痒，和2级或以下的恶心和呕吐。2例患者因不良事件而中止治疗，1例为4级脑血管意外，1例为2级左气胸，尽管均未考虑与尼西单抗相关。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。2例患者因不良事件而中止治疗，1例为4级脑血管意外，1例为2级左气胸，尽管均未考虑与尼西单抗相关。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。2例患者因不良事件而中止治疗，1例为4级脑血管意外，1例为2级左气胸，尽管均未考虑与尼西单抗相关。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。一例为4级脑血管意外，另一例为2级左气胸，尽管这两个事件均未考虑与necitumumab相关。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。一例为4级脑血管意外，另一例为2级左气胸，尽管这两个事件均未考虑与necitumumab相关。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。参加每两周1000mg队列研究的两名患者出现了剂量限制性毒性，包括与恶心，呕吐和发烧相关的头痛。因此，最大耐受剂量设定为每周或每两周800mg。在全球范围内，A组的29例患者中的23例和B组的31例患者中的24例可评估反应。在16名患者中观察到疾病稳定，并且在2名患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。A组的29例患者中有23例，B组的31例患者中有24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。A组的29例患者中有23例，B组的31例患者中有24例可评估反应。在16例患者中观察到疾病稳定，并且在2例患者中报告了部分缓解。28％的患者存活和无进展≥3个月，而15％的患者≥6个月。
　　 基于这些结果，对患有晚期实体瘤的日本患者进行了另一项I期研究。在该试验中，三个不同队列的患者接受了尼珠单抗：每3周600毫克，每3周1天，800毫克，每3周1天和8天，800毫克。在该试验中，任何队列均未观察到DLT事件，据报道疾病控制率为67％。
　　 尼曲妥单抗联合化疗的初始数据来自结直肠癌研究，其中尼曲妥单抗与标准一线化疗药物静脉注射，每两周给药一次，直至疾病进展或毒性。已在NSCLC患者中进行了三项II期试验，以评估尼西单抗在化疗中的添加。在晚期鳞状NSCLC患者中，尼西单抗每3周与紫杉醇200mg/m2和卡铂AUC6联合进行一项开放标签，随机，对照的II期临床研究，每三个星期进行一次，最多持续六个周期，此后继续尼西单抗直至疾病进展或不可接受的毒性。在实验组中，除化疗外，患者每三周在第1天和第8天接受尼珠单抗800mg。这项研究的主要终点是ORR，在两个方面都是可比的。没有观察到中位OS的差异，并且两组的中位PFS相似。尼西妥单抗与紫杉醇和卡铂组的AEs发生率较高。通常与EGFR单克隆抗体相关的3级副作用是低镁血症和皮疹。
　　 Necitumumab还与吉西他滨-顺铂联合进行了一项单臂开放标签的II期临床试验，该试验在先前未经治疗的IV期鳞状NSCLC患者中。该研究的主要目的是确认尼西单抗生产过程的一致安全性/有效性。在一项没有对照组的小型研究的范围内，使用尼西妥珠单抗的疗效结果和安全性与该组合作为晚期鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗的预期相符。ORR，中位PFS和中位OS分别为48.1％，5.6个月和11.7个月。necitumumab的药代动力学特征也与以前的研究一致。正在进行中的II期临床试验将于2018年12月完成，该试验将nab-紫杉醇和卡铂化疗联合尼妥珠单抗联合用于一线治疗晚期鳞状NSCLC患者。
　　 两个随机III期试验已经在患有NSCLC的患者进行评估与化疗联合奈昔的功效，根据组织学亚型。INSPIRE试验的重点是先前未接受治疗的晚期非鳞状NSCLC患者，他们随机接受顺铂75mg/m2并每21天在第1天接受培美曲塞500mg/m2单独治疗，或与尼妥珠单抗800mg联合治疗1和8最多六个周期。实验组的患者可以在化疗结束后接受尼妥珠单抗治疗，直至疾病进展或无法忍受的毒性反应为止。15个月后，由于与致命性血栓栓塞事件有关的安全性问题，安全性问题被纳入研究的633名患者中止了该研究的纳入。然而，后来有人提出，尼西妥珠单抗组中血栓栓塞事件的发生率较高可能是由于与基于顺铂的治疗方案联合使用EGFR抗体相关的风险增加。停止招募后，可从616位患者的数据中进行计划的结局分析。在两个治疗组之间，OS，PFS或ORR差异无统计学意义。在SQUIRE试验中，随机将1093例晚期NSCLC鳞癌患者接受化疗接受最多六个周期的单独或联合化疗一线治疗的第1天和第8天服用necitumumab800mg。至于INSPIRE研究，如果在六个化疗周期后没有进展，则继续使用necitumumab作为维持药物，直至疾病进展或出现不可接受的毒性作用。达到了研究的主要终点，尼珠单抗治疗的患者死亡风险降低了16％。尽管在临床上可能没有相关性，但在PFS方面有统计学意义的改善表示赞成尼西单抗。在两个治疗组之间未检测到ORR差异。在一项探索性亚组分析中，年龄超过70岁的患者表明，将尼西单抗加入化疗后获益较少，OS的HR为1.03。此外。同样，在事后分析中，FISH测定的EGFR拷贝数增加表明，加入尼西单抗后，OS和PFS有改善的趋势。基于这些结果，2015年11月，美国FDA批准了necitumumab与吉西他滨和顺铂联合用于一线治疗中局部晚期或转移性鳞状NSCLC的销售许可。EMA还批准了necitumumab与顺铂和吉西他滨联用作为局部晚期或转移性EGFR表达鳞状细胞癌患者的一线治疗。但是，在我们看来，由于SQUIRE试验中的少量非EGFR表达亚群，并且考虑到NSCLC中EGFR通路的复杂性，对于这些患者缺乏益处尚无定论。
　　 相对于生活质量，同时SQUIRE和INSPIRE试验根据患者肺癌症状量表和EuroQol-5D。这些量表在实验组和对照组之间的症状恶化时间或支持性护理要求方面没有显示出显着差异。后来，对SQUIRE试验中的耐受性数据进行了详细分析，结果表明，在治疗开始时症状较重的患者从尼妥单抗的化疗中获益最大。
　　 Necitumumab与其他针对EGFR的单克隆抗体显示出可控的安全性；但是，由于其完全人源化的IgG1结构，其与输注相关的反应较少。在尼妥珠单抗治疗晚期实体瘤的第一阶段剂量递增研究中，仅在每两周接受1000mg治疗的队列中有两名患者报告了DLT。首次尼妥单抗输注后，两种DLT均由3级头痛，恶心和1级发热组成。除一例头痛外，在其他患者队列中未观察到其他与necitumumab相关的DLT。与尼西单抗相关的最常见不良事件是对痤疮样皮疹和瘙痒的皮肤毒性反应，其中80％的患者都经历过这种反应。其他常见的与尼珠单抗相关的不良事件包括头痛，恶心和呕吐。值得注意的是，在该试验中未观察到超敏反应或输注反应。
　　 总体而言，任何级的两个三期临床试验中最常见的不良反应是低镁血症，皮疹，呕吐，腹泻和皮炎痤疮。两项研究均显示奈西单抗的安全性可接受；然而，与尼古丁单抗/化疗组相比，与EGFR单克隆抗体相关的3级或更高的副作用比单独化疗组更常见，包括皮疹和低镁血症。尽管在这种情况下低镁血症的实际临床意义尚未完全阐明，但鉴于其可能导致心脏功能障碍，仍需要在临床实践中根据需要进行连续的镁水平监测和供应。值得注意的是，无论是否与电解质紊乱有关，尼西单抗/化学治疗组的心脏骤停率均比对照组高。同样，在INSPIRE试验中，接受尼西妥珠单抗和化学疗法联合治疗的患者中静脉血栓栓塞事件的发生率高于仅接受化学疗法的患者。值得一提的是，尽管有这个事实，但很少有致命事件的报道。在SQUIRE试验中，与研究治疗相关的死亡分别在necitumumab组为3％，在单独化疗组中为2％，在INSPIRE试验中分别为5％对3％。目前，尚无建议将预防性抗凝剂与尼妥单抗联合使用。
　　 最近批准的抗癌药物的高昂价格提高了价值的重要性，将其作为肿瘤学治疗决策的考虑因素。在III期SQUIRE试验中，在一线治疗中在顺铂和吉西他滨方案中添加奈珠单抗对生存率有中等影响，包括OS中位数改善1.6个月。专家开发了马尔可夫模型以评估与每种治疗方案相关的费用和患者预期寿命。根据这一经济分析，奈昔应该花费每个周期比美国少1300$到结果符合成本效益。所要求的价格明显较高的事实可能导致了临床实践中使用率低和付款人对其融资的抵制。在这种情况下，开发能够识别出可能受益的患者的生物标志物至关重要。我们认为，由于成本效益证据有限，缺乏强大的生物标志物已使临床医生开药的可能性降低。
　　 尽管在过去十年中NSCLC患者的治疗选择取得了进展，但改善主要集中在具有可操作靶标的腺癌上。然而，晚期鳞状NSCLC患者的预后仍然很差，并且在相当长的时间内没有取得任何进展。因此，进行研究以改善治疗结果并鉴定该患者亚组中的预测性生物标志物具有重要意义。多项研究提供了证据表明，EGFR抑制可能是NSCLC患者的有效治疗策略。现在已经确定，具有激活的EGFR突变的NSCLC是肺癌的一种独特亚型，约占非鳞状细胞瘤的15-40％。对于这些患者，EGFRTKIs是治疗的标准。EGFR突变在鳞状细胞肿瘤中很少见。然而，高EGFR基因拷贝数变异和蛋白质过度表达是经常发生的。因此，EGFR途径被作为西妥昔单抗或尼妥珠单抗等单克隆抗体的可治疗靶点进行了研究。Necitumumab是一种人源化IgG1抗EGFR抗体，具有比其他EGFR定向单克隆抗体更好的毒性。对SQUIRE试验数据的事后分析显示，EGFR过表达，尤其是FISH检测到EGFR升高基因拷贝数，可能是necitumumab和其他EGFR单克隆抗体治疗NSCLC获益的预测性生物标志物。有必要进行进一步的研究以确认EGFRCNV和过表达的预测价值。
　　 鉴于EGFR单克隆抗体治疗未选择的晚期NSCLC人群具有中等程度的益处，因此必须确认上述EGFR相关生物标志物的可预测性，并确定其他一些标志物来指导患者选择并提高获益–这些药物在晚期NSCLC患者中的风险平衡。
　　 近年来，在不同情况下，免疫检查点抑制剂已在非靶向性NSCLC中显示出可观的治疗益处。派姆单抗最近被批准作为一线治疗晚期NSCLC患者的PD-L1表达≥50％的细胞。在这种情况下，尼妥珠单抗联合铂类化疗可能是适当的替代方法，作为鳞状NSCLC和PD-L1表达低于50％的适当患者的一线治疗。铂金合剂加pembrolizumab和necitumumab的四联计划正在计划中。
　　 众所周知，除了有丝分裂途径抑制作用之外，EGFR单克隆抗体的作用，尤其是具有IgG1结构的EGFR单克隆抗体的作用，还可能由ADCC介导，而补体介导的细胞毒性和适应性免疫则由CD8+细胞毒性T淋巴细胞介导。在这方面，将EGFR单克隆抗体与免疫治疗药物联合使用也可能是另一种有前途的策略，可改善PD-L1阳性但阴性NSCLC患者的预后。例如，已开发了将尼西妥珠单抗和派姆单抗联合治疗的非鳞状NSCLC患者的I/IIb期临床试验。该试验的初步结果显示29.4％的患者部分缓解，中位PFS为6.9个月。
　　 尼珠单抗与其他药物的组合目前是一个重要的研究领域，可能为NSCLC患者带来更好的结果。在EGFR-mutantNSCLC患者，双重抑制通过EGFR的TKI和EGFR单克隆抗体正在探索，如在阿法与奈昔组合的情况下或用奈昔osimertinib。尼西单抗与CDK4/6抑制剂或PI3K/Akt/mTOR抑制剂的组合也正在研究中。