T细胞免疫疗法的受体亲和力

　　受体亲和力是T细胞产品安全性和功效之间平衡的重要组成部分。在临床试验中迄今为止，配备有高亲和力T细胞受体或嵌合抗原受体的T细胞已被广泛使用，因为它们对抗原识别的反应更快更好。但是，过度激活会触发T细胞衰竭或死亡以及由于细胞因子产生过多而引起的副作用。另一方面，低亲和力的T细胞不易过度活化，在与健康组织共享肿瘤抗原的情况下，可能具有更好的选择性，但不能保证彻底根除肿瘤。在这篇综述中，出国看病服务机构描述了“最佳”T细胞受体或嵌合抗原受体亲和力如何增加工程化T细胞的安全性或功效平衡，并讨论了同时或顺序输注高和低亲和力受体作为有效但安全的T细胞免疫疗法的进一步选择。
　　 低亲和力的T细胞受体在抗原特异性免疫应答起重要作用。专家研究表明，具有低亲和力T细胞受体的T细胞甚至在免疫反应的早期阶段就处于领先地位，而高亲和力T细胞仍在淋巴结中被引发，之后不久它们就主导了免疫反应。T细胞受体的亲和力也已显示出调节CD4+和CD8+T细胞分化以概率方式，具有低亲合力优选导致中枢记忆前体T细胞生成至少在相对数。
　　 因此，源自具有异源亲和力的T细胞受体的T细胞的免疫反应的两个重要方面是，首先，高和低亲和力T细胞在一段时间的免疫反应中可能具有不同的重要性，其次，差异的T细胞受体亲和力导致表型多样性。显然，T细胞的表型状态又决定了它们在召回或持续性慢性感染中的作用。通过低亲和力受体-配体相互作用的表型印迹可能在某些临床环境中对治疗性T细胞产物产生非常有益的影响。在慢性抗原暴露，例如，亲合力低的T细胞已被报道是用尽较不敏感，并且因此显示出改善的T细胞应答保养。令人惊讶的是，人们对慢性抗原暴露过程中T细胞受体亲和力依赖的库进化知之甚少，特别是当高亲和力T细胞被耗尽或复制性衰老时，低亲和力T细胞可能会重新获得重要性。
　　 此外，亲和力增加到非常高的水平实际上可能恶化而不是增强体内性能。已经示出用于与超过某一阈值亲合力T细胞受体的充其量高原或恶化的T细胞的功能再次。亲和力过高的T细胞受体通常是亲和力增强的“超生理学”T细胞受体。生理性T细胞受体库中存在高程度或低功能性T细胞受体的程度仍有待研究。对于14年前就已经存在的嵌合抗原受体-T细胞，研究小组表明，非常高的亲和力并不能改善T细胞活化，但会降低其对以低水平表达目标的细胞的选择性。此外，后来发现，靶向CD20的CD-嵌合抗原受体细胞的增殖能力比针对相同抗原的降低亲和力的嵌合抗原受体-T细胞增殖能力差，这至少部分是由于高亲和力受体配体引起更多的活化诱导的细胞死亡互动。
　　 一个重要的警告是，许多临床前研究使用非生理上大量的T细胞进行体内实验，来自外源性启动子组成性表达T细胞受体或嵌合抗原受体的转基因小鼠或病毒转导的人单个核细胞的T细胞，和通常只能比较数量非常有限的受体。在未来，受体特异性的针对相同抗原的广阔频谱需要进行调查。此外，迫切需要先进的技术来监测离体内源性种群的亲和力依赖性T细胞受体组成库演变，并且T细胞再转移实验将需要更真实地概括生理学T细胞受体组成库。
　　 重要的是，低亲和力受体可使细胞产品更安全。当靶向自身抗原时，上述随着亲和力增加而降低的靶标选择性成为严重的问题，靶标上的肿瘤外毒性是过继细胞免疫治疗临床成功的主要障碍。临床前研究支持这样的概念，即低杀伤力的T细胞受体或嵌合抗原受体在杀死具有较高抗原表达的肿瘤细胞时具有高度选择性。迄今为止，很少有临床研究招募同样低水平的患者，研究了低抗体改造的T细胞的治疗效果，报道了较安全的研究结果，但抗肿瘤反应较弱。这些数据进一步突出了发现“最佳亲和力”受体的困难。因此，“最佳”亲和力水平究竟是多少，可能很大程度上取决于所靶向抗原的类型和抗原载量。
　　 如果使用一种抗原特异性受体，就功效而言，亲和力应足够高以实现适当的T细胞活化和效应子功能，但又不能过高，从而避免活化诱导的细胞死亡以及疲惫或分化程度过大的表型。通过选择高亲和力T细胞受体来实现亲和力成熟，例如在召回感染时，可以提供一个提示，表明亲和力水平最适合于保护。值得注意的是，这种“最佳”亲和力应该经受了与病原体数百万年共同进化的考验。由于人类免疫系统是与病原体而不是癌症共同进化的，这是一个有趣的问题，这种“最佳”T细胞受体的自然选择在多大程度上可以从感染转化为癌症。对于汽车，通过亲和力或嵌合抗原受体亲和力将与天然抗体亲和力或B细胞亲和力显着不同，甚至可以通过自然选择机制提供最佳亲和力的指导。由于嵌合抗原受体-T细胞也不会经历体细胞超突变，因此它们的体内种群动态将由天然T细胞更好地表示，天然T细胞也不会改变T细胞受体，而是在抗原特异性反应的进化过程中进行选择。
　　 据目的论吸引力应该有为什么天然的T细胞应答是由异质T细胞受体所有组成成分跨越宽范围的亲合力的用于给定抗原。使用多个受体的亲合力不同的顺序或同时因此也可以构成一个重要的考虑对过继细胞免疫疗法的转基因受体。例如，同时转移具有不同亲和力的嵌合抗原受体可以通过相对控制低亲和力受体来降低初始抗原负荷，但是在每次剂量或静息记忆后，高亲和力受体将被选择性地扩展并确保强大的肿瘤控制。就绝对数而言，由于通常对T细胞扩增具有积极作用，因此高亲和力T细胞受体-肽-组织相容性复合物相互作用可能会导致更多中枢记忆前体T细胞，并且召回应答会强烈增强高亲和力T细胞。尽管如此，低亲和力T细胞受体-肽-组织相容性复合物相互作用仍可诱导功能记忆。令人兴奋的是，这种方法可以用一块石头杀死两只鸟。有趣的是，对于CD19嵌合抗原受体s，尤其是通过健康B细胞的高抗原负荷是导致CRS发生频率高的重要原因。在这方面，低亲和力的CD19嵌合抗原受体s可能能够减少初始抗原负荷，而不会诱导强烈的细胞因子风暴。低亲和力嵌合抗原受体s的这一特征可通过例如更温和的杀伤动力学来增强安全性，当抗原也以低表达水平存在于健康细胞中时，应通过更好的选择性与安全性的提高相区别。因此，使用具有不同亲和力的受体的过继细胞免疫疗法可以构成保护性和安全性之间的平衡方法。例如，与此一致的是由于弱分化T细胞的强大增殖能力，可能难以滴定高亲和力T细胞的量，因此，要确保同时植入高亲和力T细胞和控制低亲和力T细胞时间。相同的问题可能会阻止通过应用不同剂量的相同亲和力受体来复制“平衡”的肿瘤反应。因此，作为同时转移的替代方法，配备有具有不同亲和力的转基因受体的T细胞也可以依次应用。这样，只能通过低亲和力受体提供初始抗原减少，然后再提供更高亲和力受体以确保最初的缓解和维持肿瘤控制。